Multiples Myelom: Mutationen machen Krebszellen resistent
Das Multiple Myelom ist eine Krebserkrankung im Knochenmark. Sie führt zu einer übermäßigen Anzahl an bestimmten Immunzellen, den Plasmazellen, die wiederum einen Überschuss an Antikörpern produzieren. Das stört die normale Blutbildung und schwächt die Knochensubstanz. Folgen sind Knochenschmerzen und -brüche sowie Blutarmut und Einschränkungen der Nierenfunktion. Das Multiple Myelom kann zwar mit Medikamenten behandelt werden, allerdings entwickeln sich häufig Resistenzen. Wissenschaftler am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und dem Universitätsklinikum in Heidelberg haben nun herausgefunden, dass bestimmte Mutationen der Grund dafür sein können.
Die Knochenmarkhistologie eines refraktären Myeloms. Die Myelomzellen sind dicht gepackt und vermehren sich sehr schnell (rot eingefärbt).
© Pathologisches Institut Heidelberg/ Mindaugas Andrulis
Über die Genetik des Multiplen Myeloms zum Zeitpunkt der Diagnosestellung ist bereits einiges bekannt. So kennt man viele genetischen Veränderungen, die bei der Entstehung der Krankheit eine Rolle spielen. Deutlich weniger ist über den Zeitraum danach bekannt, wenn die Krankheit bereits intensiv behandelt wurde und nur noch wenige Medikamente wirken. Dieses Stadium der Krankheit nennt man refraktär. PD Dr. Marc-Steffen Raab und seine Kollegen am Deutschen Krebsforschungszentrum und am Myelomzentrum des Heidelberger Universitätsklinikums haben sich besonders auf dieses Stadium der Krankheit spezialisiert. So war es das Hauptziel ihrer Studie, mehr über die Mechanismen herauszufinden, die das Multiple Myelom resistent gegen Medikamente machen.
„Wir haben seit 2013 eine umfangreiche Material- und Datenbank von Patienten mit refraktärem Myelom aufgebaut“, erzählt Raab. 50 dieser Proben haben die Wissenschaftler nun in Zusammenarbeit mit Kollegen der Mayo Clinic, USA, mit einem spezifischen Sequenzierungs-Verfahren näher untersucht. Dabei konnten sie Mutationen am so genannten Cereblon-Protein feststellen, das normalerweise die Wirkung des Medikamentes vermittelt. Die Mutation an der Bindungsstelle verhindert, dass das Medikament an das Cereblon-Protein bindet. Die Forscher brachten daraufhin die Mutation in unbehandelte Myelom-Zellen ein. Das führte dazu, dass die zuvor sensitiven Zellen resistent gegen das Medikament wurden. „Damit konnten wir zeigen, dass die gefundenen Mutationen an dieser Bindungsstelle die Resistenz gegen Medikamente verursachen können. Zudem haben wir nachgewiesen, dass die Mutationen meist erst entstehen, nachdem der Patient mit dem Medikament behandelt wurde“, erklären Dr. Martin Kortüm und Dr. Elias Mai, die beiden Erstautoren, das Vorgehen.
Zudem konnten Raab und seine Gruppe feststellen, dass es beim refraktären Myelom mehrfach zu Genveränderungen bei RAS und BRAF kommt. Das sind Proteine, die unter anderem für das Zellwachstum zuständig sind. Mutationen an diesen Stellen führen häufig dazu, dass sich Krebszellen bilden. Inwieweit diese Mutationen die Resistenz gegen Medikamente beeinflussen, muss erst noch überprüft werden.
Die Studie von Raab zeigt jedoch, dass Resistenzmutationen deutlich häufiger bei Patienten auftreten, bei denen sich auch klinisch eine Resistenz gegen die Medikamente zeigt. Auf der Basis dieser Erkenntnisse könnten möglicherweise Tests entwickelt werden, mit denen Ärzte die Wirksamkeit von Medikamenten im Vorfeld abschätzen können.
Diese Studie wurde in enger Kooperation mit der Mayo Clinic in Scottsdale, Arizona und mit der Sektion „Multiples Myelom“ der Uniklinik Heidelberg durchgeführt. Sie wurde vom Max-Eder Programm der Deutschen Krebshilfe gefördert.
Veröffentlichung:
Targeted sequencing of refractory myeloma reveals a high incidence of mutations in CRBN and Ras pathway genes K. Martin Kortüm, Elias K. Mai, Nur H. Hanafiah, Chang-Xi Shi, Yuan-Xiao Zhu, Laura Bruins, Santiago Barrio, Patrick Jedlowski, Maximilian Merz, Jing Xu, Robert A. Stewart, Mindaugas Andrulis, Anna Jauch, Jens Hillengass, Hartmut Goldschmidt, P. Leif Bergsagel, Esteban Braggio, A. Keith Stewart, Marc S. Raab
Blood 2016 128:1226-1233; doi:10.1182/blood-2016-02-698092
http://www.bloodjournal.org/content/128/9/1226.long?sso-checked=true
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Bildunterschrift:
Die Knochenmarkhistologie eines refraktären Myeloms. Die Myelomzellen sind dicht gepackt und vermehren sich sehr schnell (rot eingefärbt).
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