DKFZ-Juniorgruppe Hirntumor-Metabolismus

Dr. Christiane Opitz

Metabolische Veränderungen spielen eine Schlüsselrolle bei der Krebsentstehung. In den letzten Jahren haben wir einen Stoffwechselweg der essentiellen Aminosäure Tryptophan als zentral für die Bildung von bösartigen Hirntumoren identifiziert. Tryptophan-Metabolite aktivieren den Dioxin-Rezeptor, was zu einer Steigerung der Invasivität und Klonogenität von Hirntumorzellen und vermehrter Bildung von Hirntumoren führt. Obwohl die Rolle des Dioxin-Rezeptors in der Krebsbiologie gut etabliert ist, sind die durch den Dioxin-Rezeptor aktivierten Signalwege, die die Krebsentstehung fördern, unzureichend erforscht. Da bisher kein in der Krebsbiologie relevanter endogener Ligand des Dioxin-Rezeptors identifiziert wurde, sind insbesondere die Signalwege, die durch solch einen körpereigenen Liganden aktiviert werden, unbekannt. Da sich verschiedene Liganden des Dioxin-Rezeptors in ihrer biologischen Wirkung unterscheiden, ist davon auszugehen, dass Tryptophan-Metabolite andere Signalwege aktivieren als gut erforschte exogene Liganden wie Dioxin. Unsere Arbeit legt nahe, dass die Hemmung des Dioxin-Rezeptors ein neuer Ansatz für die Krebstherapie ist. Wir erwarten, dass das Verständnis der dem Dioxin-Rezeptor nachgeschalteten Tumor-fördernden Signalwege zur Identifizierung spezifischerer therapeutischer Ziele für die Tumorbehandlung führen wird.

In Zukunft möchten wir die Signalwege, die durch den Abbau von Tryptophan in Hirntumorzellen aktiviert werden, identifizieren. Konkret werden wir die Signalwege, die der endogenen Dioxin-Rezeptor-Aktivierung nachgeschaltet sind und die Signalwege, die durch Tryptophan-Mangel aktiviert werden, untersuchen. Darüber hinaus wollen wir unsere Expertise bei der Untersuchung des Krebsstoffwechsels für die Analyse des Nicotinamid-Metabolismus in Hirntumoren nutzen. Vorläufige Ergebnisse weisen darauf hin, dass mehrere Enzyme, die im Nicotinamid-Stoffwechsel beteiligt sind, in Hirntumoren überexprimiert werden. Mit Hilfe zielgerichteter Metabolomics-Analysen und bioinformatischer Ansätze wollen wir die Rolle des Nicotinamid-Stoffwechsels in Hirntumoren verstehen. Falls sich der Nicotinamid-Stoffwechsel als relevant für den malignen Phänotyp oder die Therapieresistenz von Hirntumoren herausstellt, werden wir ein Screening auf niedermolekulare Wirkstoffe durchführen, um Inhibitoren der jeweiligen Enzyme zu identifizieren. Darüber hinaus werden wir Nicotinamid in biologischen Flüssigkeiten von Hirntumorpatienten messen und mit der Aktivität der jeweiligen Enzyme im Tumorgewebe korrelieren mit dem Ziel, Biomarker für die Aktivität des Nicotinamid-Stoffwechsels für zukünftige Stratifizierung von Patienten zur Behandlung mit Inhibitoren dieses Stoffwechselweges zu identifizieren. Zudem werden wir mittels „Metabolic Flux Analysen“ den Tryptophan- und Nicotinamid-Stoffwechsel modellieren.

Kontakt

Dr. Christiane Opitz
Hirntumor-Metabolismus (B350)
Deutsches Krebsforschungszentrum
Im Neuenheimer Feld 280
69120 Heidelberg
Tel: +49 6221 423839

Ausgewählte Publikationen

  • Sadik A*, Somarribas Patterson LF*, Öztürk S*, Mohapatra SR*, Panitz V, Secker PF, Pfänder P, Loth S, Salem H, Prentzell MT, Berdel B, Iskar M, Faessler E, Reuter F, Kirst I, Kalter V, Foerster KI, Jäger E, Guevara CR, Sobeh M, Hielscher T, Poschet G, Reinhardt A, Hassel JC, Zapatka M, Hahn U, von Deimling A, Hopf C, Schlichting R, Escher BI, Burhenne J, Haefeli WE, Ishaque N, Böhme A, Schäuble S, Thedieck K, Trump S*, Seiffert M*, Opitz CA*#. IL4I1 Is a Metabolic Immune Checkpoint that Activates the AHR and Promotes Tumor Progression. Cell. 2020 Aug 17:S0092-8674(20)30946-6.
  • Mohapatra SR, Sadik A, Tykocinski LO, Dietze J, Poschet G, Heiland I, Opitz CA. Hypoxia Inducible Factor 1? Inhibits the Expression of Immunosuppressive Tryptophan-2,3-Dioxygenase in Glioblastoma. Front Immunol. 2019 Dec 4;10:2762. doi: 10.3389/fimmu.2019.02762. eCollection 2019. PubMed PMID: 31866995
  • Adam I, Dewi DL, Mooiweer J, Sadik A, Mohapatra SR, Berdel B, Keil M, Sonner JK, Thedieck K, Rose AJ, Platten M, Heiland I, Trump S, Opitz CA. Upregulation of tryptophanyl-tRNA synthethase adapts human cancer cells to nutritional stress caused by tryptophan degradation. Oncoimmunology. 2018 Sep 5;7(12):e1486353. doi:10.1080/2162402X.2018.1486353. eCollection 2018. PubMed PMID: 30524887
  • Dewi, D.L., Mohapatra, S.R., Cabañes, S.B., Adam, I., Patterson, L.F.S., Berdel, B., Kahloon, M., Thürmann, L., Loth, S., Heilmann, K., Weichenhan, D., Mücke, O., Heiland, I., Wimberger, P., Kuhlmann, J.D., Kellner, K.-H., Schott, S., Plass, C., Platten, M., Gerhäuser, C., Trump, S., Opitz, C.A., (2017): Suppression of indoleamine-2,3-dioxygenase 1 expression by promoter hypermethylation in ER-positive breast cancer. Oncoimmunology. 2017;6(2):e1274477. doi: 10.1080/2162402X.2016.1274477.
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