Nachwuchsgruppe Mechanismen der Genomkontrolle

Dr. Angelika Feldmann

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Die Nachwuchsgruppe „Mechanismen der Genomkontrolle“ erforscht, wie Gene in Raum und Zeit reguliert werden und wie diese Mechanismen bei Krebs fehlgeleitet werden. Einer der faszinierendsten Prozesse in der Biologie ist die Entwicklung eines multizellulären Organismus mit über 200 verschiedenen Zelltypen aus einer einzigen Zelle. Das bedeutet, dass die meisten Zelltypen zwar das gleiche genetische Material haben, sich aber in Aussehen und Funktion unterscheiden. Solche Diversität kann nur durch exakte zeitliche und räumliche Genregulation erreicht werden. Hierfür müssen Genpromotoren Input von distalen genregulatorischen Elementen (distal gene regulatory elements, DREs), z. B. von Enhancern, integrieren. Trotz vieler Studien wissen wir immer noch wenig darüber, wie genau DREs Gene aktivieren. Wir nehmen an, dass diese oft hunderte von Kilobasen entfernt liegenden Elemente durch eine von einer Vielzahl an Proteinen regulierte Faltung der DNA (Schoenfelder et al., 2019, Feldmann et al., 2020, Rhodes et al., 2020) direkten Kontakt zu Genpromotoren aufbauen. Solche physischen Interaktionen korrelieren mit der Genaktivität und sind in Krebszellen oft verändert. Dies führte zu der Hypothese, dass sie für die Regulation von Genen in Entwicklung und Karzinogenese benötigt werden. Neuere Studien zeigen allerdings, dass physische Kontakte zwischen DREs und Genpromotoren auch aktivitätsunabhängig stattfinden können (Ghavi-Helm et al., 2014; Benabdallah et al., 2019, Feldmann et al., 2020), was nahelegt, dass sie Gene durch andere Mechanismen aktivieren.

Unser Ziel ist es die genauen Mechanismen zu verstehen, mit denen DREs während der Aktivierung und Aufrechterhaltung der Genaktivität mit Genpromotoren kommunizieren, mit einem besonderen Schwerpunkt auf der Bedeutung der physischen Kontakte in diesem Prozess. Wir kombinieren neueste genomische, proteomische und bioinformatische Methoden mit mittels Hochdurchsatztechniken produzierter genetischen Manipulationen, um genregulatorische Mechanismen in gesunden und pathologischen Entwicklungsprozessen zu erforschen.

Kontakt

Dr. Angelika Feldmann
Mechanismen der Genomkontrolle (B460)
Deutsches Krebsforschungszentrum
Im Neuenheimer Feld 581
69120 Heidelberg
Tel: +49 6221 423474

Ausgewählte Publikationen

  • Feldmann, A.#, E. Dimitrova, A. Kenney, A. Lastuvkova and R. J. Klose# (2020). CDK-Mediator and FBXL19 prime developmental genes for activation by promoting atypical regulatory interactions. Nucleic Acids Res 48(6): 2942-2955.
  • Rhodes, J. D. P.*, A. Feldmann*, B. Hernandez-Rodriguez*, N. Diaz*, J. M. Brown, N. A. Fursova, N. P. Blackledge, P. Prathapan, P. Dobrinic, M. K. Huseyin, A. Szczurek, K. Kruse, K. A. Nasmyth, V. J. Buckle, J. M. Vaquerizas# and R. J. Klose# (2020). Cohesin Disrupts Polycomb-Dependent Chromosome Interactions in Embryonic Stem Cells. Cell Rep 30(3): 820-835 e810.
  • Dimitrova, E., T. Kondo*, A. Feldmann*, M. Nakayama, Y. Koseki, R. Konietzny, B. M. Kessler, H. Koseki and R. J. Klose# (2018). FBXL19 recruits CDK-Mediator to CpG islands of developmental genes priming them for activation during lineage commitment. Elife 7.
  • Ginno, P. A.*, D. Gaidatzis*, A. Feldmann*, L. Hoerner, D. Imanci, L. Burger, F. Zilbermann, A. Peters, F. Edenhofer, S. A. Smallwood, A. R. Krebs and D. Schubeler# (2020). A genome-scale map of DNA methylation turnover identifies site-specific dependencies of DNMT and TET activity. Nat Commun 11(1): 2680.
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