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Arbeitsgruppe Lipid-Pathobiochemie

PD Dr. Roger Sandhoff

In der Arbeitsgruppe Lipid-Pathobiochemie untersuchen wir endogene und pathologische Funktionen von Sphingolipiden. Sphingolipide sind eine komplexe Klasse membranständiger Lipide (Ceramide, Cerebroside, Sphingomyeline, komplexe Glycosphingolipide, Ganglioside und Sulfatide), beinhalten aber auch extra- und intrazelluläre Signalstoffe wie die Sphingosin-1-Phosphate. Sphingolipide werden über kombinatorische Biochemie im ER und Golgi-Apparat der Zellen synthetisiert und an der Plasmamembran moduliert. Aufgrund der Kombination verschiedenster Enzyme in zelltypischer Weise ergeben sich dementsprechend zelltyp-spezifische Sphingolipid-Muster, die von Zelldifferenzierung und Zellaktivierung, aber auch Zelltransformation, z.B. in Krebszellen, abhängen. So kommt z.B. das Gangliosid GD2, ein Glycosphingolipid, recht selektiv auf verschiedenen Tumorzellen vor und ist u.a. im Neuroblastom zu finden. Sphingolipide wiederum beeinflussen verschiedenste zelluläre Prozesse, wie die Proliferationsrate, Art der Differenzierung oder Aktivierung und auch das Metastasierungspotential von Tumorzellen. Obwohl Sphingolipide in allen Zellen des Organismus vorkommen, können sie in unterschiedlichen Zellen/Organen doch sehr unterschiedliche Funktionen übernehmen. So tragen bestimmte Cerebroside und Sulfatide zur Struktur der Myelinscheiden im Gehirn bei und bestimmte Ceramide sind essentiell für die lipidbasierte Hautbarriere, ohne die wir nicht an Land leben könnten. Andererseits interagieren bestimmte Ganglioside auf der Oberfläche von Axonen mit Lektinen der sie umwickelnden Myelinscheiden und stabilisieren so diese Membran-Membran-Interaktionen. Wiederum andere Glycosphingolipide spielen eine wichtige Rolle für die Struktur interzellulärer Brücken zwischen reifenden Spermatiden eines Klons. Innerhalb der Zellmembran können Sphingolipide, wie z.B. Ganglioside, mit Zellmembranproteinen wie Signalrezeptoren interagieren und so deren Signalaktivität modulieren oder aber sie beeinflussen Endozytose-Prozesse an Zellmembranen und damit die Internalisierung von membranständigen Rezeptoren oder die Aufnahme von Stoffen aus dem Extrazellularraum.

Um die spezifische Zusammensetzung der Sphingolipide in bestimmten Zellen bzw. Geweben untersuchen zu können, haben wir Nachweisverfahren mittels Hochleistungsflüssigkeits-chromatographie-gekoppelter Tandem-Massenspektrometer entwickelt.

Das opportunistische Pathogen C. albicans (lila eingefärbt) durchdringt die Ceramid-defiziente Hautbarriere (rechts) der Hautbiopsie. R. Jennemann et al. 2012 Human Molecular Genetics
© Human Molecular Genetics

Ausgewählte Literatur

  1. Pilz, R., L. Opálka, A. Majcher, E. Grimm, L. Van Maldergem, S. Mihalceanu, K. Schäkel, A. Enk, F. Aubin, A.-C. Bursztejn, E. Brischoux-Boucher, J. Fischer, and R. Sandhoff. 2021. Formation of keto-type ceramides in palmoplantar keratoderma based on biallelic KDSR mutations in patients. Human Molecular Genetics.
  2. Jennemann, R., M. Volz, F. Bestvater, C. Schmidt, K. Richter, S. Kaden, J. Müthing, H. J. Gröne, and R. Sandhoff. 2021. Blockade of Glycosphingolipid Synthesis Inhibits Cell Cycle and Spheroid Growth of Colon Cancer Cells In Vitro and Experimental Colon Cancer Incidence In Vivo. Int J Mol Sci 22.
  3. von Gerichten, J., D. Lamprecht, L. Opalka, D. Soulard, C. Marsching, R. Pilz, V. Sencio, S. Herzer, B. Galy, V. Nordstrom, C. Hopf, H. J. Grone, F. Trottein, and R. Sandhoff. 2019. Bacterial immunogenic alpha-galactosylceramide identified in the murine large intestine: dependency on diet and inflammation. J Lipid Res 60: 1892-1904.
  4. Rabionet, M., A. Bayerle, R. Jennemann, H. Heid, J. Fuchser, C. Marsching, S. Porubsky, C. Bolenz, F. Guillou, H. J. Grone, K. Gorgas, and R. Sandhoff. 2015. Male meiotic cytokinesis requires ceramide synthase 3-dependent sphingolipids with unique membrane anchors. Hum Mol Genet 24: 4792-4808.

 

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