DKFZ-Juniorgruppe Translationale Zielmoleküle für Hirntumoren

Dr. Violaine Goidts

a) Momentan übersteht eine kleine Subpopulation der GSZ dank ihrer Widerstandsfähigkeit gegenüber Strahlen- und Chemotherapie eine GBM-Behandlung. Der Tumor regeneriert sich und die Patienten erleiden einen Rückfall. b) Greift man die GSZ mit zusätzlichen Therapeutika an und dezimiert sie so, bildet sich der Tumor vollständig zurück.
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Die Therapie des Glioblastoms ist aufgrund seiner Lokalisierung, der Aggressivität und des komplexen Wachstumsmusters eine besondere Herausforderung. Im letzten Jahrzehnt konnte leider keine bedeutende Verbesserung der Überlebensrate erzielt werden. Die Rate an jährlichen Neuerkrankungen variiert zwischen fünf und sieben Fällen je 100.000 Personen. Allein in der EU werden jedes Jahr ca. 25.000 neue Fälle diagnostiziert. Bei der Behandlung des Glioblastom ist eine Verbesserung des therapeutischen Erfolgs dringend notwendig. Gerade die Ergebnisse umfangreicher translationaler Forschung bieten neue Ansatzpunkte zur Entwicklung von innovativen gezielten Therapien. In den letzten Jahren ist durch umfangreiche Forschungsarbeiten klar geworden, dass es eine kleine Subpopulation an Krebszellen im Tumor gibt, die sich permanent selbst erneuern kann und so den Tumor regeneriert. Diese Zellen werden auch als Krebsstammzellen bezeichnet. Wissenschaftler fanden heraus, dass Glioblastomstammzellen (GSZ) für die fortwährende Therapieresistenz des Glioblastoms verantwortlich sind. Insofern ist es sinnvoll, den Fokus auf GSZ als pharmazeutisches Angriffsziel zu legen. Dieser Therapieansatz sollte darauf ausgerichtet sein, dass der Tumor die Fähigkeit zur Proliferation verliert, was letztendlich zur vollständigen Tumorrückbildung führt.

Durch das Aufkommen der Hochdurchsatz-Sequenzierungstechnologien begann eine neue Ära in der Untersuchung von de novo Mutationen, dies hat zur Identifizierung von neuen Risikofaktoren und Krankheitsmechanismen beigetragen. Diese Sequenzierungsmethoden liefern jedoch keine Informationen über post-translationale Proteinmodifikationen, die zu Onkogen-Aktivierung oder zu Tumorsuppressorgen-Inhibition führen können. Funktionale Hochdurchsatz-Screenings, wie sie in unserer Gruppe durchgeführt werden, können diese Proteinmodifikationen berücksichtigen und haben zur Entdeckung von in Glioblastomen relevanten therapeutischen Zielen geführt, welche sonst übersehen werden. Zusätzlich überprüften wir viele verschiedene Pilze auf neue aktive Substanzen und konnten erfolgreich einen niedermolekularen Stoff identifizieren, der spezifisch in GSZ Apoptose induziert. Wir konzentrieren unsere Forschungsarbeiten auf die Identifizierung von Molekülen, die essentiell für die Aufrechterhaltung der Stammzelleigenschaften und die Lebensfähigkeit von GSZ sind, sowie auf die Mechanismen der Therapieresistenz. Ziel unserer Arbeit ist es, anschließend durch vorklinische Studien die therapeutische Wirksamkeit der Inhibitoren gegen die neu identifizierten Angriffsziele nachzuweisen.

Kontakt

Dr. Violaine Goidts
Translationale Zielmoleküle für Hirntumoren (B067)
Deutsches Krebsforschungszentrum
Im Neuenheimer Feld 580
69120 Heidelberg
Tel: +49 6221 42-4635

Ausgewählte Publikationen

  • Goidts V., Bageritz J., Puccio L., Nakata S., Zapatka M., Barbus S., Toedt G., Campos B., Momma S., Herold-Mende C., Lichter P., Radlwimmer B. (2012) RNAi screening in glioma stem-like cells identifies PFKFB4 as a key molecule important for cancer cell survival. Oncogene, 31: 3235-43
  • Bageritz J., Puccio L., Piro R.M., Hovestadt V., Phillips E., Pankert T., Lohr J., Herold-Mende C., Lichter P., Goidts V.(2014) Stem cell characteristics in glioblastoma are maintained by the ecto-nucleotidase E-NPP1. Cell Death Differ., 21(6):929-40
  • Cheng P., Phillips E., Kim S.-H., Taylor D., Hielscher T., Puccio L., Hjelmeland A., Lichter P., Nakano I., Goidts V. (2015) Kinome-wide shRNA Screen Identifies the Receptor Tyrosine Kinase AXL as a Key Regulator for Mesenchymal Glioblastoma Stem-Like Cells. Stem Cell Rep., 4(5):899-913
  • Kim S.H., Ezhilarasan R., Phillips E., Gallego-Perez D., Sparks A., Taylor D., Ladner K., Furuta K., Sabit H., Chhipa R., Cho J.H., Beck S., Kurozumi K., Kuroiwa T., Iwata R., Asai A., Kim J., Sulman E.P., Cheng S., Lee L.J., Nakada M., Guttridge D., DasGupta B., Goidts V., Bhat K.P., Nakano I. (2016) Serine/Threonine kinase MLK4 determines Mesenchymal Identity in Glioma Stem Cells in an NF-?B-dependent manner. Cancer Cell,
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