Molekularbiologie Systemischer Radiotherapie

DKFZ-Bayer-Nachwuchsgruppe Molekularbiologie Systemischer Radiotherapie

Dr. Martina Benesova

Vorrangiges Ziel der Juniorarbeitsgruppe besteht in der Verbesserung der zielgerichteten Alpha-Therapie (TAT). Zu diesem Zweck werden die drei, eng verwandten Themenkomplexe wie die Radiobiologie, das Wirkstoffdesign und die Immunologie im Kontext von Alpha-emittierenden Radionukliden, erforscht.
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Angesichts einer schnell wachsenden und alternden Weltbevölkerung werden Krebserkrankungen im 21. Jahrhundert voraussichtlich in den meisten Ländern der Welt zur Todesursache Nummer 1 werden. Der Entwicklung verbesserter diagnostischer und therapeutischer Verfahren für die Behandlung von Krebs ist daher von sehr großer Bedeutung. Zielgerichtete Radionuklid-Therapie (“Targeted Radionuclide Therapy” = TRNT) ist eine gut geeignete Behandlungs-Option, bei der Radionuklide über spezifische Bindemoleküle zu bestimmten Tumor-spezifischen Zielstrukturen (Rezeptoren, Antigene, Enzyme oder andere molekulare Strukturen) geleitet werden. Während externe Bestrahlung (konventionelle Strahlentherapie) sehr wirksam ist, um lokal begrenzte Tumoren zu behandeln, hat sich TRNT als eine effektive therapeutische Strategie bei Tumoren entwickelt, die bereits gestreut und Metastasen entwickelt haben.

Innerhalb der Nuklearmedizin stellt die zielgerichtete Alpha-Therapie (“Targeted Alpha Therapy” = TAT) derzeit den sich am schnellsten entwickelnden Bereich dar. Alphapartikel haben einen hohen linearen Energietransfer (LET; 50–230 keV/µm), was die relative biologische Wirksamkeit von TAT gegenüber anderen, breit eingesetzten Radionuklid-Therapien erhöht. Darüberhinaus limitiert eine niedrige Eindringtiefe in das Gewebe von nur 50–100 µm (etwa 6 Zellschichten) den Schaden am den Tumor umgebenden normalen Gewebe. Und schliesslich, angesichts der kritischen Rolle des Immunsystems bei der Entwicklung und Metastasierung von Tumoren, könnte TAT möglicherweise mit verschiedenen immuntherapeutischen Ansätzen kombiniert werden, um verstärkte therapeutische Effekte und länger anhaltende Tumor-Remissionen erzielen zu können.

Die Nachwuchsgruppe Molekularbiologie Systemischer Radiotherapie wurde gemeinsam von DKFZ und Bayer im Rahmen ihrer strategischen Allianz etabliert. Sie verfolgt hochinnovative Projekte in einem interdisziplinären Ansatz. Unsere Gruppe konzentriert sich insbesondere auf Alphapartikel-emittierende Radionuklide (z.B. Th-227, Ac-225 und Ra-223), deren Koordinationseigenschaften, physikochemische Effekte sowie die jeweiligen Strahlungs-induzierten Immunantworten und die ihnen zugrunde liegenden molekularen Signalwege im Tumorgewebe und seiner Mikroumgebung. Anders ausgedrückt untersuchen wir die molekularen Mechanismen, denen Effektivität von und Resistenzen gegenüber TAT zugrunde liegen, mit dem Ziel, neue therapeutische Angriffsziele und Radiopharmazeutika zu identifizieren. Darüberhinaus konzentrieren wir uns auch auf andere zukünftige therapeutische Ansätze, die nutzbringend und synergistisch mit TAT-Ansätzen kombiniert werden könnten. Gelingt es uns, die oben skizzierten prä-klinischen Projekte mit Erfolg abzuschliessen, so stellen diese Ergebnisse eine sher gute Grundlage für den Übergang zu einer modernen, personalisierten Präzisionsmedizin dar.

Kontakt

Dr. Martina Benesova
Molekularbiologie Systemischer Radiotherapie (E270)
Deutsches Krebsforschungszentrum
Im Neuenheimer Feld 223
69120 Heidelberg
Tel: +49 6221 42 5355

Ausgewählte Publikationen

  • Schniering J, Benešová M, Brunner M, Haller S, Cohrs S, Frauenfelder T, Vrugt B, Feghali-Bostwick C, Schibli R, Distler O, Müller C, Maurer B. Visualisation of interstitial lung disease by molecular imaging of integrin αvβ3 and somatostatin receptor 2. Ann Rheum Dis 2019; 78(2): 218–227.
  • Benešová M, Umbricht CA, Schibli R, Müller C. Albumin-Binding PSMA Ligands: Optimization of the Tissue Distribution Profile. Mol Pharmaceutics 2018; 15(3): 934–994.
  • Benešová M, Bauder-Wüst U, Schäfer M, Klika KD, Mier W, Haberkorn U, Kopka K, Eder M. New linker modifications influence the PSMA targeting and pharmacokinetic properties of DOTA-conjugated PSMA inhibitors. J Med Chem 2016; 59(5): 1761–1775.
  • Benešová M, Schäfer M, Bauder-Wüst U, Afshar-Oromieh A, Kratochwil C, Mier W, Haberkorn U, Kopka K, Eder M. Preclinical evaluation of a tailor-made DOTA-conjugated PSMA inhibitor with optimized linker moiety for imaging and endoradiotherapy of prostate cancer. JNM 2015; 56(6): 914–920.
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