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Abteilung Translationale Pädiatrische Sarkomforschung

Prof. Dr. Dr. Thomas Grünewald

Translationales Methodenspektrum der Abteilung: Histologie, Omics-Analysen, präklinische Modelle, Korrelation mit klinischen Daten
© dkfz.de

Hauptaufgabe der Abteilung Translationale Pädiatrische Sarkomforschung, die der gleichnamigen KiTZ-Abteilung entspricht, ist es, die Behandlungsmöglichkeiten für Kinder und Jugendliche mit Sarkomen zu optimieren. Wir zielen darauf ab, die Krankheitsmechanismen aufzudecken, die diagnostisch und therapeutisch genutzt werden können, um langfristig die Heilungsaussichten unserer jungen Patienten zu verbessern. Im Fokus steht dabei die Entwicklung neuer diagnostischer Methoden, die essenziell sind für die richtige Diagnosestellung und zur Auswahl der bestmöglichen Therapie. Außerdem erforschen wir schonendere Therapien und neue Ansätze zur Überwindung von Arzneimittelresistenzen der Tumoren. Einen besonderen Schwerpunkt bildet dabei die Entschlüsselung des Zusammenspiels von erworbenen Mutationen und angeborenen natürlichen Varianten des Erbguts, die bei bösartigen Tumorerkrankungen und insbesondere im Ewing-Sarkom eine entscheidende Rolle bei der Krankheitsentstehung und im Krankheitsverlauf spielen können.

Unsere Abteilung verfolgt zwei Hauptforschungslinien, um neue diagnostische und therapeutische Ansätze zu entwickeln, die auf Erkenntnissen über die molekularen Krankheitsmechanismen beruhen (siehe Forschungsschwerpunkte). Unsere Untersuchungen beginnen mit der in situ-Analyse von Patienten-Tumoren, gefolgt von Analysen der daraus entstandenen Krebszelllinien, und umfassen eine Vielzahl von in silico-, in vitro- und in vivo-Techniken.

Die Abteilung wird durch die Barbara und Wilfried Mohr Stiftung gefördert.

Forschungsschwerpunkte

Tumorentstehung im Kontext molekularer Signalwege der kindlichen Entwicklung
Bestimmte Onkogene manipulieren oder stören oft molekulare Signalwege, die für die kindliche Entwicklung wichtig sind, und verleihen den Tumorzellen dadurch einen erheblichen Wachstumsvorteil. Wir erforschen die Mechanismen, durch die Onkogene Sarkomzellen über die Deregulierung solcher Signalwege in einem spezifischen, jedoch noch weitgehend undifferenzierten Zustand festhalten, und wie sie mit ihnen interagieren, um die Tumorigenese und das Fortschreiten der Krebserkrankung zu ermöglichen.

Therapieresistenz, Tumorheterogenität und prädiktive Biomarker
Primäre und/oder sekundäre Resistenzen gegenüber konventionellen Chemotherapeutika kommen in pädiatrischen Sarkomen häufig vor. Chemotherapie-Resistenz ist ein hochspezifischer Prozess, durch den Tumoren gegenüber bestimmten Medikamenten unempfindlich werden, während eine (begrenzte) Empfindlichkeit gegenüber anderen Medikamenten erhalten bleibt. Dieser Resistenz liegt eine erhebliche Plastizität zugrunde, die auf der Heterogenität der Tumoren beruht und es den Tumoren erlaubt, sich dem therapeutischen „Zellstress“ auf klonaler und subklonaler Ebene anzupassen. Deshalb erforschen wir die (epi)genetischen Grundlagen und biologischen Mechanismen der Tumorheterogenität, um neue Biomarker für eine individualisierte Risikostratifizierung zu identifizieren. Mit Hilfe dieser Biomarker können wir das Ansprechen auf bestimmte Behandlungen vorhersagen und besser einschätzen, welche zielgerichteten Therapeutika helfen können, Resistenzen gegenüber konventionellen (Chemo)-Therapeutika zu überwinden.

Mit den oben genannten Forschungsbereichen befassen sich innerhalb der Abteilung für Translationale Pädiatrische Sarkomforschung drei Teams, in denen es zu hohen Synergieeffekten kommt:

Das Forschungsteam Translationale Genomik (Prof. T. Grünewald) generiert systematisch mehrdimensionale Omics-Datensätze einer großen Anzahl von pädiatrischen Sarkomen und korreliert molekulare Veränderungen mit klinischen Daten, um neue Treibermutationen, krankheitsrelevante Zielmoleküle und prognostische/prädiktive Biomarker zu identifizieren sowie Ressourcen für die Hypothesengenerierung und die funktionelle Validierung zukünftiger Projekte zu schaffen.

Das Forschungsteam Mechanismen der Tumorprogression (Dr. F. Cidre-Aranaz) hat sich zum Ziel gesetzt, den vielschichtigen Prozess, welcher der Krebsprogression und Metastasierung zugrunde liegt, zu entschlüsseln. Hierfür werden systembiologische Ansätze basierend auf Multi-Omics-Daten und klinischen Informationen mit funktionellen in vitro und in vivo Experimenten kombiniert, um therapierbare Schwachstellen in pädiatrischen Sarkomen zu identifizieren, die die Metastasierung verhindern können.

Das Team Innovative Therapien (Dr. S. Ohmura) untersucht mögliche therapeutische Zielmoleküle für pädiatrische Sarkome in präklinischen Modellen. Der Fokus liegt hierbei auf der Entwicklung und Erprobung neuer, zielgerichteter Therapieansätze, die eine effektivere Therapie bei gleichzeitig weniger Nebenwirkungen ermöglichen, insbesondere für Patienten mit chemoresistenten Tumoren.

Kontakt

Prof. Dr. Dr. Thomas Grünewald
Translationale Pädiatrische Sarkomforschung (B410)
Deutsches Krebsforschungszentrum
Im Neuenheimer Feld 280
69120 Heidelberg
Tel: +49 6221 42 3718

Ausgewählte Publikationen

  • Li J, Ohmura S, Marchetto A, Orth MF, Imle R, Dallmayer M, Musa J, Knott MML, Hölting TLB, Stein S, Funk CM, Sastre A, Alonso J, Bestvater F, Kasan M, Romero-Pérez L, Hartmann W, Ranft A, Banito A, Dirksen U, Kirchner T, Cidre-Aranaz F, Grünewald TGP. Therapeutic targeting of the PLK1-PRC1-axis triggers cell death in genomically silent childhood cancer. Nat Commun 2021 Sept;12(1):5356
  • Marchetto A, Ohmura S, Orth MF, Knott MML, Colombo MV, Arrigoni C, Bardinet V, Saucier D, Wehweck FS, Li J, Stein S, Gerke JS, Baldauf MC, Musa J, Dallmayer M, Romero-Pérez L, Hölting TLB, Amatruda JF, Cossarizza A, Henssen AG, Kircher T,Moretti M, Cidre-Aranaz F, Sannino G, Grünewald TGP. Oncogenic hijacking of a developmental transcription factor evokes vulnerability toward oxidative stress in Ewing sarcoma. Nat Commun 2020 May;11(1):2423
  • Musa J, Cidre-Aranaz F, Aynaud MM, Orth MF, Knott MML, Mirabeau M, Mazor G, Varon M, Hölting TLB, Grossetête S, Gartlgruber M, Surdez D, Gerke JS, Ohmura S, Marchetto A, Dallmayer M, Baldauf MC, Stein S, Sannino G, Li J, Romero-Pérez L, Westermann F, Hartmann W, Dirksen U, Gymrek M, Anderson ND, Shlien A, Rotblat B, Kirchner T, Delattre O, Grünewald TG. Cooperation of cancer drivers with germline regulatory variants shapes clinical outcomes. Nat Commun 2019 Sept;10(1):4128
  • Grünewald TG*, Cidre-Aranaz F*, Surdez D, Tomazou EM, de Alava E, Kovar H, Sorensen PH, Delattre O, Dirksen U. Ewing sarcoma. Nat Rev Dis Primers 2018 Jul;4(1):5
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