Strukturbiologie von Infektion und Immunität

Abteilung Strukturbiologie von Infektion und Immunität

Dr. Erec Stebbins

Links: Bilder des afrikanischen Trypanosoms, das sich im Blut repliziert. Die Oberflächenbeschichtung wird unten angezeigt, wenn von einem VSG zum anderen gewechselt wird. Rechts oben: Proteinkristall und Beugungsmuster. Rechts unten: Struktur von VSGsur, das an das Anti-Trypanosom-Wirkstoff Suramin gebunden ist.
© dkfz.de

Immunevasion ist typisch für eine lang anhaltende Pathogenese sowohl bei Infektionskrankheiten als auch bei bösartigen Tumoren. Das Immunsystem erkennt fremde und gefährliche "Selbst"-Antigene und beseitigt Zellen, die sie enthalten, wie Mikroben und Tumoren. Einige mikrobielle Krankheitserreger und persistierende Krebsarten wirken der Immunität entgegen, indem sie Oberflächenantigene variieren. Wir verwenden ein kontrolliertes, biologisch-sicheres, genetisch nachverfolgbares Modellsystem (das afrikanische Trypanosom, T. brucei), um einen solchen langfristigen, immunevasiven Prozess in einem kollaborativen, starken Immunologieprogramm am DKFZ zu untersuchen.

T. brucei verursacht beim Menschen die Schlafkrankheit und bei Tieren Nagana. Im Zentrum seiner Strategie zur Immunevasion steht das Variant Surface Glycoprotein (VSG), eine dichte Schicht von ~ 10 Millionen Molekülen, die die Oberfläche des Organismus bedecken. Die VSG-Hülle löst eine robuste Antikörperantwort aus, der der Parasit entgeht, indem er auf ein großes genetisches Repertoire verschiedenster VSGs zugreift und auf eine neue (antigenisch unterschiedliche) Variante „umschaltet“, was zu einer Langzeitinfektion mit beobachtbaren Schwankungen des Vorhandenseins von Parasiten im Blut führt, welche aus sich wiederholenden Zyklen von Antikörperbildung, dem Abtöten der Parasiten und VSG-Änderung resultieren.

Wir führen ein Programm zur strukturellen Charakterisierung von VSG-Proteinen, die aus Infektionsmodellen stammen, und ihrer Komplexe mit Antikörpern durch. Diese Untersuchungen haben bereits unsere Erkenntnisse über die Immunevasion von T. brucei verbessert durch die Entdeckung einer unterschätzten strukturellen Divergenz der VSG-Hülle (Zeelen et al., Im Druck), die zur Identifizierung unerwarteter posttranslationaler Oberflächenmodifikationen führte, von denen wir zeigen, dass sie die Immunantwort stark hemmen (Pinger et al., 2018).

Aktuelle Studien in Zusammenarbeit mit zwei Abteilungen für Immunologie am DKFZ werden diese Ergebnisse auf Antikörper-VSG-Wechselwirkungen ausweiten. Während sich diese Studien auf eine binäre Modelloberfläche konzentrieren, deren Koevolution für die Pathogenität von T. brucei von zentraler Bedeutung ist, können Paradigmen bei der Immunevasion, die wir aufdecken, möglicherweise auf jede Situation anwendbar sein, in der pathogene Entitäten Antigene variieren, um der Antikörperbindung zu entgehen [bei HIV, Influenza, Malaria, und Krebs].

Kontakt

Dr. Erec Stebbins
Strukturbiologie von Infektion und Immunität (D160)
Deutsches Krebsforschungszentrum
Im Neuenheimer Feld 280
69120 Heidelberg
Tel: +49 6221 42-1380

Ausgewählte Publikationen

  • M.R. Mugnier, C.E. Stebbins, and F.N. Papavasiliou. (2016) "Masters of Disguise: Antigenic Variation and the VSG Coat in Trypanosoma brucei." PLoS Pathog. Sep 1;12(9):e1005784. doi: 10.1371/journal.ppat.1005784.
  • J. Pinger, D. Nešic, L. Ali, F. Aresta-Branco, M. Lilic, S. Chowdhury, H-S. Kim, J. Verdi, J. Raper, M.A.J. Ferguson, F. N. Papavasiliou, C.E. Stebbins. Nature Microbiol. (2018). “African trypanosomes evade immune clearance by O-glycosylation of the VSG surface coat." Nat Microbiol. Aug;3(8):932-938. doi: 10.1038/s41564-018-0187-6. Epub 2018 Jul 9. PMID: 29988048
  • F. Aresta-Branco, E. Erben, F.N. Papavasiliou, C.E. Stebbins. (2019) "Mechanistic Similarities between Antigenic Variation and Antibody Diversification during Trypanosoma brucei Infection." Trends Parasitol. 2019 Apr;35(4):302-315. doi: 10.1016/j.pt.2019.01.011. Epub 2019 Feb 28. PMID: 30826207
  • J. Zeelen, M.v. Straaten, J. Verdi, A. Hempelmann, H. Hashemi, K. Perez3, P.D. Jeffrey, S. Hälg, N. Wiedemar, P. Mäser, F.N. Papavasiliou, C.E. Stebbins. (2020) Nature Microbiol. in press. “Structure of Trypanosome Coat Protein VSGsur and Function in Suramin Resistance.”
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