Nachwuchsgruppe Translationskontrolle und Stoffwechsel

Dr. Fabricio Loayza-Puch

Schema eines Diricore-Ansatzes
© dkfz.de

Der Bedarf an Nährstoffen in Krebszellen unterscheidet sich stark von der einer normalen Zelle. Um sich zu teilen, muss eine Zelle ihren Proteingehalt verdoppeln, was wiederum große Mengen an Energie und Aminosäurevorräten erfordert. Um den höheren Bedarf an Energie und Proteinbausteinen zu decken, knüpfen Krebszellen ihre metabolischen Netzwerke ganz neu. Diese Stoffwechselveränderungen der Krebszellen, die mit dem Tumorwachstum einhergehen, können für die Krebstherapie genutzt werden. Um die Aminosäuren als Angriffspunkt für Therapien zu nutzen, müssen wir zuerst identifizieren, welche Aminosäure für welchen Tumor limitierend ist. Unser Labor nutzt eine Kombination aus innovativen Methoden der Genomforschung, der Molekularbiologie, sowie aus Tiermodellen und der Bioinformatik, um die metabolischen Angriffspunkte von Krebszellen aufzudecken. Vor kurzem haben wir einen neuartigen Ansatz zum Nachweis limitierender Aminosäuren in Zellen und Tumoren entwickelt. Dieser basiert auf der Umwandlung einer Nukleotidsequenz in eine Aminosäurekette durch das Ribosom mittels unterschiedlicher Codons (differential ribosome codon reading-Diricore). Wir nutzen die Technik des ribosome profiling zur Ermittlung von Ribosom-Positionsinformationen, um Ribosomen nachzuweisen, die an spezifische Codons assoziiert bleiben. Die Anhäufung von Ribosomen an einem bestimmten Codon deutet darauf hin, dass die entsprechende Aminoacyl-tRNA limitierend sein könnte und weist auf einen möglichen Mangel dieser Aminosäure hin. Der Diricore-Ansatz kann als eine Plattform verwendet werden, um Aminosäure-Mangelzustände in Zellen und Tumoren zu identifizieren und diese Schwachstellen von Tumoren und deren verändertem Stoffwechsel aufzudecken.

Future Outlook
RNA dient nicht nur als Träger der genetischen Information, sondern auch als Katalysator und Leitfaden für die Verarbeitung oder Regulation anderer RNA-Moleküle. Mit einer Kombination aus innovativen Sequenzierungstechniken und funktioneller Genomik will unsere Gruppe die Rolle der mRNA-Translation bei Krebs und Metastasen verstehen. Wir untersuchen den globalen Einfluss von RNA-Modifikationen und die Rolle von nicht-kodierenden RNAs auf mRNA-Translation. Gleichzeitig nutzen wir die Positionsinformation aller Ribosomen als Indikator, um auf metabolische Engpässe in Tumoren zu schließen. Solche Stoffwechsellimitierungen des Tumors haben das Potenzial, als neuartige Krebstherapien genutzt zu werden.

Kontakt

Dr. Fabricio Loayza-Puch
Translationskontrolle und Stoffwechsel (B250)
Deutsches Krebsforschungszentrum
Im Neuenheimer Feld 280
69120 Heidelberg
Tel: +49 6221 42 3632

Ausgewählte Publikationen

  • Slobodin B, Han R, Calderone V, Oude Vrielink J, Loayza-Puch F, Elkon R, Agami R. (2017). Transcription Impacts the Efficiency of mRNA Translation via Co-transcriptional N6-adenosine Methylation. Cell, 169(2):326-337
  • Loayza-Puch F*, Rooijers K*, Buil L, Zijlstra J, Oude Vrielink JAF, Lopes R, Ugalde AP, van Breugel P, Bex A, Hofland I, Wesseling I, van Tellingen O, Agami R (2016). Tumour-specific proline vulnerability uncovered by differential ribosome codon reading. Nature, 25;530 (7591): 490-494
  • Rooijers K*, Loayza-Puch F*, Nijtmans L, Agami R (2013). Ribosome profiling reveals features of normal and disease-associated mitochondrial translation.. Nature Communications 2:2886
  • Jenal M*, Elkon R*, Loayza-Puch F*, van Haaften G, Kuhn U, Menzies FM, Vrielink JA, Bos AJ, Drost J, Rooijers K et al (2012). The poly(a)-binding protein nuclear 1 suppresses alternative cleavage and polyadenylation sites. Cell, 149(3):538-553
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