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Klinische Kooperationseinheit Virotherapie

Prof. Dr. Dr. Guy Ungerechts

Die KKE Virotherapie entwickelt onkolytische Viren, die therapeutische Gene tragen („Arming), gezielt Tumorzellen infizieren („Targeting“), gegen vorzeitigen Abbau geschützt sind („Stealthing“) und eine gezielte Immunmodulation im Tumor bewirken. Die wirksamsten Therapieansätze mit onkolytischen Viren werden in die klinische Anwendung übertragen.
© dkfz.de

Virotherapie - Eine einzigartige Immuntherapie gegen Krebs
Klinische Fallberichte über komplette Tumor-Remissionen nach Virusinfektionen begründeten das Feld der onkolytischen Virotherapie. Bestimmte Viren werden als sogenannte onkolytische Viren entwickelt, die sich bevorzugt in Krebszellen vermehren und zu einer Tumor-Lyse führen. In den letzten Jahren wurde deutlich, dass die Behandlung mit onkolytischen Viren v.a. durch Tumorvakzinierungseffekte als (onkolytische) Immuntherapie gegen Krebs wirkt. Im Jahr 2015 wurde ein erstes onkolytisches Virus in den USA und Europa zur Therapie des fortgeschrittenen malignen Melanoms zugelassen. Verschiedene andere onkolytische Viren werden derzeit in klinischen Studien untersucht.

Das Forschungsprogramm der KKE Virotherapie
Wir erforschen neue Strategien zur Entwicklung effektiver onkolytischer Viren und Kombinationstherapien mit onkolytischen Viren, insbesondere auch durch gentechnische Modifikation der Virusgenome. Die KKE etabliert Herstellungsprozesse für Virotherapeutika, führt klinische Virotherapiestudien mit verschiedenen onkolytischen Viren durch und analysiert Mechanismen der onkolytischen Immuntherapie in präklinischen Modellen und in Patienten (ein Überblick ist hier).

Entwicklung sicherer onkolytischer Viren mit maximaler Wirksamkeit
Die KKE Virotherapie fokussiert ihre präklinischen Forschungsaktivitäten auf eine Masernimpfstamm-Virusplattform. Weitere Projekte erforschen onkolytische Adeno- und Parvoviren. Wir entwickeln onkolytische Viren durch molekulare Modifikation der Virusgenome und untersuchen Kombinationstherapien für spezifische therapeutische Zwecke (s. auch „discovery projects”). Beispiele sind onkolytische Viren, die

  • selektiv Tumorzellen infizieren, indem sie an Tumor-spezifische Oberflächenmoleküle binden („entry targeting“) oder molekulare Mechanismen aufweisen, die nach dem Zelleintritt wirken („post-entry targeting“)
  • zusätzliche Gene tragen, die für therapeutische Proteine kodieren („Arming“). Hierzu untersuchen wir insbesondere Proteine, die das Immunsystem des Patienten auf den Tumor aufmerksam machen („onkolytische Immuntherapie“), wie Zytokine, Immun-Checkpoint-Inhibitoren oder bispezifische Antikörper
  • effektive Kombinationstherapien ermöglichen (z.B. „Radio-Virotherapie”)
Entschlüsseln der Wirkungsweise der onkolytischen Immuntherapie
Wir entwickeln und nutzen präklinische Tumormodelle und klinischen Proben sowie Immundiagnostik-Verfahren um Faktoren zu identifizieren, die in Tumorzellen und in der Tumor-Mikroumgebung die Wirksamkeit der onkolytischen Immuntherapie beeinflussen. Unser Ziel ist es, sowohl Strategien zur Verbesserung der Effektivität onkolytischer Viren als auch Biomarker für die klinische Translation der onkolytischen Immuntherapie zu entwickeln (siehe auch „discovery projects” und „dissect projects” ).

Onkolytische Viren in die klinische Anwendung bringen
Die KKE Virotherapie hat zum Ziel, die wirksamsten onkolytischen Immuntherapien in die klinische Anwendung zu bringen. Basierend auf unserer präklinischen Forschung ist derzeit eine klinische Phase I/II-Studie in Vorbereitung, die onkolytische Masernviren zur Immunvirotherapie von fortgeschrittenen gastrointestinalen Tumoren untersucht. Hierfür etablieren wir GMP-konforme Herstellungsprozesse für klinisch anwendbare Präparationen onkolytischer Viren (s. auch „develop projects”). In weiteren abgeschlossenen, laufenden und zukünftigen (Phase I-III) Studien werden unter anderem onkolytische Herpesviren, Parvoviren und Vakziniaviren geprüft (s. auch „treat projects”). Von uns initiierte Studien werden systematisch von translationalen Begleitforschungsprogrammen flankiert, um Wirkmechanismen und Biomarkersignaturen erfolgreicher onkolytischer Immuntherapien zu bestimmen (s. auch „dissect projects”).

Kontakt

Prof. Dr. Dr. Guy Ungerechts
Virotherapie (F230)
Deutsches Krebsforschungszentrum
und Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT)
Im Neuenheimer Feld 460
69120 Heidelberg

Ausgewählte Publikationen

  • Hajda J, Leuchs B, Angelova AL, Frehtman V, Rommelaere J, Mertens M, Pilz M, Kieser M, Krebs O, Dahm M, Huber B, Engeland CE, Mavratzas A, Hohmann N, Schreiber J, Jäger D, Halama N, Sedlaczek O, Gaida MM, Daniel V, Springfeld C, Ungerechts G. Phase 2 Trial of Oncolytic H-1 Parvovirus Therapy Shows Safety and Signs of Immune System Activation in Patients With Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Clin Cancer Res., 2021
  • Speck T, Heidbuechel JPW, Veinalde R, Jaeger D, von Kalle C, Ball CR, Ungerechts G, Engeland CE. Targeted BiTE expression by an oncolytic vector augments therapeutic efficacy against solid tumors. Clinical Cancer Research, 2018.
  • Veinalde R, Grossardt C, Hartmann L, Bourgeois-Daigneault MC, Bell JC, Jäger D, von Kalle C, Ungerechts G, Engeland CE. Oncolytic measles virus encoding interleukin-12 mediates potent antitumor effects through T cell activation. OncoImmunology, 2017.
  • Engeland CE, Grossardt C, Veinalde R, Bossow S, Lutz D, Kaufmann JK, Shevchenko I, Umansky V, Nettelbeck DM, Weichert W, Jäger D, von Kalle C, Ungerechts G. CTLA-4 and PD-L1 checkpoint blockade enhances oncolytic measles virus therapy. Mol Ther, 2014.
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