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Experimentelle Projekte

1. Markierung von tumorspezifischen Antikörpern zur Diagnostik und Therapie.

Die Evaluation der neuen Tracer erfolgt in tierexperimentellen und in klinischen Studien. Als Zieltumoren sind derzeit Lymphome vorgesehen. Ein EGF-Rezeptor-Antikörper für die Therapie von HNO-Tumoren befindet sich in der tierexperimentellen Erprobung.

2. Entwicklung von Tumormodellen mit Expression von Genen zur Antiangiogenese

Dies erlaubt die Messung der funktionellen Konsequenzen von Antiangiogenesestrategien mittels Positronenemissionstomographie (PET) sowie den Vergleich dieser nuklearmedizinischen Daten mit histologischen (Immunhistologie) und molekularbiologischen (Expressionsmuster) Daten. Das Projekt wird in enger Kooperation mit PD Dr. Ralf Kinscherf (Abteilung für Anatomie und Zellbiologie III, Universität Heidelberg) durchgeführt. An diesen Modellen können die funktionellen Konsequenzen wie die Wirkung auf Perfusion, Proliferation oder Apoptose, aber auch Abwehrmechanismen des Tumors näher charakterisiert werden.

3. Entwicklung neuer Therapien bei nicht-jodspeichernden Schilddrüsenkarzinomen

Hier werden derzeit Redifferenzierungstherapien mit Retinolsäure und mit Liganden für den peroxisome proliferator-activated receptor g’ (PPARg) eingesetzt.

4. Identifizierung tumoraffiner Moleküle

Diese Methode benutzt vor allem Phage Display Techniken, um ein Targeting von Peptiden gegen Prostata- und Schilddrüsenkarzinome zu erreichen. Die in diesen Studien erhaltenen Informationen werden für die Optimierung der Peptide für die Diagnostik der Tumoren sowie für therapeutische Zwecke durch Kopplung der Peptide an potentielle Therapeutika eingesetzt. Als Kopplungspartner kommen sowohl Chemotherapeutika als auch radioaktive Isotope in Frage. Ferner werden in präklinischen und klinischen Studien radioaktiv-markierte Antikörper zur Therapie von Lymphomen aber auch von soliden Tumoren evaluiert.

5. Erfassen von Gentransfer bzw. dessen Effekte auf den Tumor

Verwendet werden hier Suizidgene wie die HSV Thymidin Kinase oder die Cytosin Deaminase. Ferner kommen Gene zum Einsatz, die zur Anreicherung radioaktiver Isotope führen sollen. Diese Strategie orientiert sich zum einen am Konzept der Radiojodtherapie und versucht durch den Transfer der Gene für den Natrium-Iodidsymporter oder von Peroxidasen eine Speicherung von 131I in den Tumoren zu erreichen. Zum anderen wird versucht durch den Transfer des Norepinephrintransportergens eine Anreicherung von 131I-MIBG zu erzielen. Erste Ergebnisse zeigen, dass der Transfer dieser Gene per se nicht zu therapeutisch nutzbaren Dosen führt, der Natrium-Iodidsymporter aber als in vivo Reportergen zur nicht-invasiven Darstellung von Gentransfer oder der Promoteraktivierung eingesetzt werden kann. Der Transfer von Genen für Schilddrüsen-Transkriptionsfaktoren wie TTF1 und pax-8 oder des Gens für PPARg kann zur Darstellung von funktionellen Protein-Protein-Interaktionen genutzt werden. Ferner werden die Effekte dieser Faktoren auf die Redifferenzierung von Tumoren untersucht. Parallel findet in Kooperation mit der Abteilung Endokrinologie der Universität eine klinische Studie zur Redifferenzierung nicht-iodspeichernder Schilddrüsenkarzinome statt. Ferner können durch die Generierung von Tumorlinien mit Expression von Caspasen oder Rezeptoren neue Tracer zur Darstellung von Apoptose bzw. der Rezeptorexpression von Tumoren evaluiert werden.

6. Konstruktion von gewebe- bzw. tumorspezifischen viralen Vektoren

Als tumorspezifisches System kommen bei dieser Methode Promotoren und Enhancer schilddrüsenspezifischer Gene wie Natrium-Iodid-Symporter, Peroxidase und Thyreoglobulin, sowie der Promotor/Enhancer für den Glukosetransporter Typ 1 (GLUT1) zum Einsatz. GLUT1 wird in den meisten Tumoren und auch sehr frühzeitig nach maligner Transformation von benignen Zellen überexprimiert.

7. Präklinische Studien der Pharmakokinetik hochmolekularer Wirkstoffe

Mit den modernen Methoden der Wirkstoffentwicklung, insbesondere High-Throughput-Screening-Verfahren, können neue Wirkstoffe sehr effizient auf ihre Bindung an spezifische Targets identifiziert werden. Im Anschluss an die Identifikation der großen Anzahl, von ausschließlich in vitro charakterisierten, Leitstrukturen besteht seitens industrieller Partner Bedarf, die anschließende Untersuchung in vivo ebenfalls mit effizienten Methoden durchzuführen. Mit nuklearmedizinischen Verfahren gelingt es, rasch pharmakokinetische Parameter zu erlangen. Insbesondere hochmolekulare Substanzen wie virale Proteine oder Antikörper lassen sich effizient und bei minimaler Beeinflussung der biologischen Aktivität radioaktiv markieren und im Tiermodell untersuchen.

8. Tieruntersuchungen in einem Ratten-Frakturmodell mit induzierter Osteoporose mit dPET-CT unter Einsatz von FDG und F-18-Fluorid.

Hier soll die Auswirkung der Osteoporose auf die Tracerkinetik sowie die Änderung der Tracerkinetik bei der Defektheilung untersucht werden. Weiterhin soll der Einfluss von verschiedenen Knochenersatzmaterialien auf die Heilung beurteilt werden.

Teilprojekt B9 SFB-TR79



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