Genomintegrität neuronaler Stammzellen während Hirnentwicklung und -erkrankungen

Nachwuchsgruppe Genomintegrität neuronaler Stammzellen während Hirnentwicklung und -erkrankungen

Dr. Pei-Chi Wei

© dkfz.de

Neuronale Stamm- und Vorläuferzellen des menschlichen Gehirns teilen sich tausende Male, und generieren so an die 80 Milliarden Neuronen. Eine rasche Zellteilung kann aber zu DNA-Schäden führen, woraus genomische Defekte resultieren können, die Hirntumoren verursachen können. Studien am Mausmodell haben gezeigt, dass die Inaktivierung von DNA-Reparaturfaktoren in neuronalen Stamm- und Vorläuferzellen mit defektem p53 zu Medulloblastom-Bildung führt, einem der häufigsten und tödlichsten Hirntumoren bei Kindern. In diesen Medulloblastomen finden sich wiederkehrende Deletionen des Tumor-Suppressors Ptch1, onkogene Myc-N Amplifikationen, Veränderungen der Kopienzahl und chromosomale Translokationen, ähnlich wie in einer humanen Medulloblastom-Subgruppe. Diese Entdeckung führte zur Hypothese, dass wiederkehrende DNA-Brüche in der frühen Hirnentwicklung entstehen. Unsere bisherigen Arbeiten zeigten über hundert wiederkehrende DNA-Bruch Cluster in Genen, die spezifisch in neuronalen Stamm- und Vorläuferzellen transkribiert werden (Wei et al., 2016 und 2018). Die Mehrheit dieser Gene codieren Proteine, die neuronale synaptische Funktionen kontrollieren, und diese Gene sind auch bei Patienten mit neuropsychiatrischen Erkrankungen oder Hirntumoren verändert. Diese Entdeckung wird generell als erster wichtiger Schritt zum Verständnis der Instabilität des neuronalen Stammzellgenoms und der Gehirntumorentstehung angesehen.

Unser Ziel ist, die biologische Funktion von wiederkehrenden DNA-Brüchen bei der Gehirnentwicklung und bei Gehirnerkrankungen zu verstehen. Dazu kombinieren wir Methoden der Zellkultur, Mausmodelle und Next-Generation-Sequenzierung, um zu erforschen, welche die Schlüsselfaktoren in diesem Prozess sind, ob die dreidimensionale Chromatin-Architektur die Variation der Genomstruktur erleichtert, wie die zeitliche und örtliche Organisation der Brüche im sich entwickelnden Gehirn abläuft, und ob die DNA-Brüche direkt Gehirntumoren und neuropsychiatrische Erkrankungen verursachen können.

Kontakt

Dr. Pei-Chi Wei
Genomintegrität neuronaler Stammzellen während Hirnentwicklung und -erkrankungen (B400)
Deutsches Krebsforschungszentrum
Im Neuenheimer Feld 580
69120 Heidelberg
Tel: +49 6221 42 3251

Ausgewählte Publikationen

  • Wei PC, Chang AN, Kao J, Du Z, Meyers RM, Alt FW, Schwer B. Long neural genes harbor recurrent DNA break clusters in neural stem/progenitor cells. (2016) Cell. 164(4):644-55.
  • Wei PC, Lee CS, Du Z, Schwer B, Zhang Y, Kao J, Zurita J, Alt FW. Three classes of recurrent DNA break clusters in brain progenitors identified by 3D proximity-based break joining assay. (2018) Proceedings of the National Academy of Sciences U S A, 115(8):1919-192.
  • Schwer B, Wei PC, Chang AN, Kao J, Du Z, Meyers RM, Alt FW. Transcription-associated processes cause DNA double-strand breaks and translocations in neural stem/progenitor cells. (2016) Proceedings of the National Academy of Sciences U S A. 113(8):2258-63.
  • Alt FW, Wei PC, Schwer B. Recurrently breaking genes in neural progenitors: potential roles of DNA breaks in neuronal function, degeneration and cancer. (2017) Genome Editing in Neurosciences (Jaenisch, R. Zhang, F., and Gage, F., Eds), p63-72.
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