Proteomik von Stammzellen und Krebs

  • Funktionelle und Strukturelle Genomforschung
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Prof. Dr. Jeroen Krijgsveld

Group leader

Das Proteom besteht aus Tausenden Proteinen, die zelluläre Prozesse in Homöostase und Krankheit regulieren. Seine dynamische Zusammensetzung ist Gegenstand unserer Forschung. Wir versuchen die Regulation des Proteomes insbesondere bei der Enstehung von Krebs sowie unter medikamentöser Behandlung zu verstehen – von Patiengeweben bis hin zu einzelen Zellen.

Nahaufnahme eines medizinischen Geräts, das eine dünne Nadel zeigt, die in eine hochglänzende Metalloberfläche eindringt. Im Hintergrund sind Teile der Maschine und ein Steckdosenanschluss sichtbar. Die Bildkomposition vermittelt einen technischen Eindruck.

Unsere Forschung

Das Bild zeigt ein modernes Laborinstrument zur Analyse von Biomolekülen. Rechts steht ein massenspektrometrisches Gerät, während links mehrere verbundenen Geräte zu sehen sind. Dies wird in der Forschung zu Stammzellen und Krebs eingesetzt, um komplexe biologische Prozesse zu untersuchen.

Häufig werden Proteine als die Arbeitspferde der Zelle bezeichnet, da sie maßgeblich die biochemischen Prozessen steuern, die den Zellen ihre Identität verleihen und sie mit ihren spezifischen Funktionen ausstatten. Ihre Expression ist streng reguliert, kann jedoch durch Umweltfaktoren oder genetische Mutationen aus dem Gleichgewicht geraten, was die Ursache vieler Krankheiten, enschließlich Krebs, darstellt. Aus diesem Zusammenhang zieht unsere Forschung seine Motivation, Proteine als die zentralen Treiber zellulärer Veränderungen zu untersuchen. Hierbei versuchen wir, weitreichende Einblicke in die Regulation des Proteoms zu gewinnen, um die Vorgänge zu erklären, die zu Krebs führen und ihre Reaktion auf neuartige Wirkstoffe bestimmen.

Mit diesem Ziel vor Augen, setzen wir auf die Massenspektrometrie als leistungsstarke Technologie zur detaillierten Charakterisierung des Proteoms, die es uns erlaubt ganze Regulationswege in Krebszellen und –gewebe zu untersuchen und miteinander in Verbindung zu bringen. In Kombination mit biochemischen und computergestützten Methoden entwickeln wir spezielle Ansätze, um die regulatorischen Ebenen im Proteom zu verstehen, mit besonderem Schwerpunkt auf sekretierten, Chromatin- und RNA-assoziierten Proteinen. Darüber hinaus haben wir Methoden zur spezifischen Analyse von Proteinsynthese und -abbau entwickelt, um die Verschaltung von Signalnetzwerken und die zelluläre Reaktion auf externe Störfaktoren zu untersuchen. Weiterhin treiben wir aktiv die Entwicklung neuartiger Methoden voran, um die Proteomik zu einer noch sensitiveren und robusteren Technologie für klinische und low-input Anwendungen zu machen. Besonderer Fokus liegt hierbei auf der Prozess-Miniaturisierung und -Automatisierung, um die Vermessung von einzelnen Zellen zu ermöglichen.

Forschungsthemen

Das Bild zeigt einen Kreisdiagramm, das den autoSP3-Prozess zur Proteinextraktion und -quantifizierung veranschaulicht. Es sind Schritte wie Reduktion, Alkylierung, Zugabe von SP3-Perlen und Proteinbindung dargestellt. Der gesamte Prozess dauert 3,5 Stunden für 96 Proben.

Krebsproteomik

Wir verwenden modernste Methoden und Geräte der Massenspektrometrie für die tiefgehende und quantitative Untersuchung des Proteoms klinischer Proben. Hierbei haben wir durch die Entwicklung von SP3 für die automatisierte Probenvorbereitung neue Standards gesetzt, die es uns und anderen Forschern erlaubt, eine Vielzahl von Probentypen (einschließlich Zellen, Plasma, frisch-gefrorenes und FFPE-Gewebe) im Hochdurchsatz zu analysieren. In Zusammenarbeit mit unseren klinischen Partnern wenden wir dieses Verfahren an, um Tumorrückfälle (relapse) bei verschiedenen Krebsarten zu verstehen, mit dem Ziel, Marker für das Ansprechen auf die Behandlung zu identifizieren, die klinische Entscheidungen für eine bessere Patientenversorgung ermöglichen.

Unsere wichtigsten Publikationen zu diesem Thema

Diagramm zeigt den Prozess der Proteinabbau und -synthese in Zellen. Links wird eine Zellkultur dargestellt, während rechts Methoden zur Analyse von Abbauzielen mittels DegMS aufgezeigt werden. Pfeile symbolisieren den Rückgang von Proteinen, wobei einige vom Analyseprozess ausgeschlossen sind.

Krebs-Signalübertragung und Proteinnetzwerke

Krebszellen gestalten ihr Proteom infolge genetischer Mutationen oder der Exposition gegenüber Wachstumsfaktoren, was tiefgreifende Auswirkungen auf das Fortschreiten der Krankheit hat. Um die Auswirkungen solcher Ereignisse auf der Proteinebene zu verstehen, haben wir einen neuartigen Proteomik-Ansatz entwickelt, der gepulste SILAC-Markierung, Click-Chemie und Massenspektrometrie kombiniert. Auf diese Weise können wir die unmittelbare Reaktion der Zelle auf Störungen erfassen, die sich durch die Synthese naszierender Proteine oder deren Abbau ausdrückt, was sich gleichermaßen auf das intrazelluläre Proteom wie auch extrazelluläre Sekretom anwenden lässt. Unsere aktuelle Forschung nutzt diesen Ansatz, um nachgeschaltete Effektoren von Krebsmedikamenten und onkogenen Mutationen zu identifizieren, die Zusammensetzung und das Zusammenspiel der von ihnen regulierten Stoffwechselwege zu charakterisieren und den Wirkmechanismus von Medikamenten zu bestimmen. Langfristiges Ziel ist es, in diesen Netzwerken Proteine zu identifizieren, die als Angriffspunkte für Medikamente zur Krebsbehandlung dienen können.

Unsere wichtigsten Publikationen zu diesem Thema

Das Diagramm zeigt verschiedene Methoden zur Analyse von DNA-gebundenen Proteinen und deren spezifischen Wechselwirkungen. Es sind Prozesse wie DDR-induzierte und foki-spezifische Reaktionen dargestellt, die an DNA-Reparaturmechanismen beteiligt sind, einschließlich NHEJ und HR. Wichtige Proteine und modifizierte Histone werden hervorgehoben.

Protein-Interaktionsnetze mit RNA und Chromatin

Proteine interagieren in hohem Maße mit RNA, um deren Translation und Stabilität zu regulieren, bzw.mit DNA, um dessen Transkription im Chromatin zu steuern. Angesichts dieser Rolle von Proteinen im Zentrum zellulärer Regulation haben wir Methoden entwickelt, Protein-Netzwerke zu beschreiben und dabei zu untersuchen, wie diese bei Stress (z.B. DNA-Schäden) oder medikamentöser Behandlung umgestaltet werden. Hierzu gehören sowohl Ansätze zur Identifizierung von bestimmten Proteinen, die mit ausgewählten Chromatin-assoziierten Proteinen kolokalisiert sind (ChIP-SICAP), als auch Ansätze zur globalen Charakterisierung der Protein­zusammensetzung des Chromatins. Beide Techniken finden weitreichende Anwendung in unserer aktuellen Forschung zur Unterschung von zellulären Signalwegen, um Mechanismen im Chromatin zu identifizieren, welche vorgelagerte Signalereignissendurch eine spezifische Antwort des Proteoms verarbeiten. 

Unsere wichtigsten Publikationen zu diesem Thema

Mikroskopisches Bild von cellenähnlichen Strukturen, die transparent und filigran erscheinen. Die Zellen sind unregelmäßig geformt und dicht gepackt, mit einem leichten Glanz, der durch Lichtreflexion entsteht. Der Hintergrund ist hell und unterstützt die Sichtbarkeit der Zellen.

Einzelzell-Proteomik

Verbesserungen in der Empfindlichkeit moderner Massenspektrometer und der Effizienz von Techniken zur Probenvorbereitung haben neue Perspektiven für die Proteomanalyse auf Einzelzellebene eröffnet, auch wenn zahlreiche technische Herausforderungen noch immer bestehen. In diesem Zusammenhang treiben wir aktive die Entwicklung anspruchsvoller Methoden voran, um dem Erfolg dieser neuartigen Technologie näher zu kommen. Insbesondere erforschen wir neue Wege zur Handhabung von einzelnen Zellen, um Probeverluste zu minimieren und ihren Durchsatz zu erhöhen. Zudem verstricken wir experimentelle und computergestützte Ansätze, um die Identifizierung von niedrig-abundanten Proteinen und die Vollständigkeit unserer Datenerhebung zu verbessern. Unser Ziel ist es, diese Technologie weiter zu verbessern und sie zum Verständnis zellulärer Heterogenität und Plastizität in der Krebsbiologie einzusetzen.

Unsere wichtigsten Publikationen zu diesem Thema

Unser Team

Die Mitglieder unseres Teams haben komplementäre Hintergründe in (analytischer) Chemie, Molekularbiologie, Biochemie und klinischer Forschung. Was uns zusammenbringt, ist die Faszination für die Massenspektrometrie und ihre zahlreichen Anwendungen zum Verständnis der Komplexität und Dynamik des Proteoms. Unsere Motivation ist es, Erkenntnisse darüber zu gewinnen, wie das Proteom Krankheitsprozesse bei Krebs reguliert, um neue Ansatzpunkte für die Krebsbehandlung zu entdecken.

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    Prof. Dr. Jeroen Krijgsveld

    Group leader

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    Dr. Syed Ali

    Postdoc

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    Karim Aljakouch

    Postdoc

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    Katharina Bölz

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    Alexandra Delipetrou

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    Gesa Durniock-Thierschmann

    Administrative assistant

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    Pablo Henneman

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    Postdoc

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    Roman Ladig

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    Azhar Orynbek

    Technician

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    Martin Otterbein

    Data scientist

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    Anastasiia Sergeeva

    PhD student

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    Sara Signoretti

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    Selin Ulukaya

    PhD student

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    Adrian-Daniel Vasiu

    PhD student

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    Qianying Yang

    PhD student

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    Sarah Zimmermann

    MD student

Offene Stellen

Wir haben derzeit freie Stellen für einen Postdoc (hier bewerben) und einen Doktoranden (hier bewerben). Beide Stellen sind im Rahmen des neuen Sonderforschungsbereichs „Cellular Plasticity in Malignant Myeloid Diseases - From Mechanism to Therapy“ angesiedelt und werden multimodale proteomische Ansätze anwenden, um Zellplastizität und Arzneimittelresistenz bei AML zu verstehen. Bewerbungsfrist ist der 22. August 2025.

Publikationen

Alle unsere Publikationen in PubMed

Cell Chem Biol. 2025.

Degradome analysis to identify direct protein substrates of small-molecule degraders. 

Jochem M, Schrempf A, Wagner LM, Segal D, Cisneros J, Ng A, Winter GE, Krijgsveld J. 

 

Mol Cell Proteomics. 2025.

Isolation of proteins on chromatin (iPOC) reveals signaling pathway-dependent alterations in the DNA-bound proteome. 

Wang H, Syed AA, Krijgsveld J, Sigismondo G.

 

Nat Commun. 2025.

Longitudinal omics data and preclinical treatment suggest the proteasome inhibitor carfilzomib as therapy for ibrutinib-resistant CLL. 

Arseni L, Sigismondo G, Yazdanparast H, Hermansen JU, Mack N, Ohl S, Kalter V, Iskar M, Kalxdorf M, Friedel D, Rettel M, Paul Y, Ringshausen I, Eldering E, Dubois J, Kater AP, Zapatka M, Roessner PM, Tausch E, Stilgenbauer S, Dietrich S, Savitski MM, Skånland SS, Krijgsveld J, Lichter P, Seiffert M.

 

J Proteome Res. 2025.

Multicenter longitudinal quality assessment of MS-based proteomics in plasma and serum. 

Kardell O, Gronauer T, von Toerne C, Merl-Pham J, König AC, Barth TK, Mergner J, Ludwig C, Tüshaus J, Giesbertz P, Breimann S, Schweizer L, Müller T, Kliewer G, Distler U, Gomez-Zepeda D, Popp O, Qin D, Teupser D, Cox J, Imhof A, Küster B, Lichtenthaler SF, Krijgsveld J, Tenzer S, Mertins P, Coscia F, Hauck SM.

 

Cancer Commun. 2025.

Comprehensive DSRCT multi-omics analyses unveil CACNA2D2 as a diagnostic hallmark and super-enhancer-driven EWSR1::WT1 signature gene.

Geyer FH, Ritter A, Kinn-Gurzo S, Faehling T, Li J, Jarosch A, Ngo C, Vinca E, Aljakouch K, Orynbek A, Ohmura S, Kirchner T, Imle R, Romero-Pérez L, Díaz-Martín J, Bertram S, de Álava E, Henon C, Postel-Vilnay S, Banito A, Sill M, Versleijen-Jonkers Y, Mayer BFB, Ebinger M, Sparber-Sauer M, Stegmaier S, Baumhoer D, Hartmann W, Krijgsveld J, Horst D, Delattre O, Grohar PJ, Grünewald TGP, Cidre-Aranaz F.

 

Nat Commun. 2025.

mTORC1 cooperates with tRNA wobble modification to sustain the protein synthesis machinery.

Hermann J, Borteçen T, Kalis R, Kowar A, Pechincha C, Vogt V, Schneider M, Helm D, Krijgsveld J, Loayza-Puch F, Zuber J, Palm W.

Links zu Code und Daten

GitHub Code on GitHub
ProteomeXchange Rohe und verarbeitete MS-Daten

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