Core Facility Tumormodelle

Die COX-2-Tumormaus: ein transgenes Modell

Abkömmlinge der Arachidonsäure wie PGE2 und PGF2alpha sind potente Lipide aus der Familie der Prostanoide, die die Genexpression durch Bindung an bestimmte G-Protein gekoppelte 7-Transmembranrezeptoren auf der Zelloberfläche und nachgeschaltete Signalkaskaden aktivieren. Die Gewebekonzentrationen an Prostanoiden werden durch die Aktivitäten zweier gegensätzlich wirkender Enzymfamilien, die Cyclooxygenase (COX)-Isozyme und die 15-Prostaglandindehydrogenase bestimmt.
Nach Gewebereizung oder Schädigung werden Prostanoide transient gebildet. Eine permanente Überproduktion von Prostanoiden geschieht bei chronisch degenerativen Erkrankungen wie Atheriosklerose, Entzündungen, Morbus Alzheimer und Krebs. Typische Prozesse der Krebsentwicklung (Wachstum, Entzündung, Angiogenese, invasives Wachstum und Immunkontrolle) werden durch bestimmte Prostanoide reguliert.

Transgene Mausmodelle mit Keratin-Promoter gesteuerter COX-2-Überexpression in verschiedenen Epithelien wurden von unserer Gruppe etabliert, um die Funktion des COX-2-Proteins und Prostanoid abhängiger Signalwege in der Tumorentwicklung zu untersuchen. Es gelang mit Hilfe dieses genetischen Ansatzes, den kausalen Zusammenhang zwischen COX-2- Überexpression/Aktivität und der Tumorentwicklung zu belegen.

Die Keratin 5-Promoter-COX-2 transgene Maus bildet der Diagnose von Human-pathologen nach frühe (Hyperplasien/Dysplasien in Haut, Blase, Milchdrüse, Pankreas) und späte Stadien (Karzinome in Harnblase und Haut nach DMBA-Gabe) menschlicher Läsionen und Tumoren mit vergleichbaren Progressionsstadien nach.
Die pharmakologische Hemmung der Aktivität des Transgens mit COXiben verhindert die Ausbildung der genannten Phänotypen. Diese Ergebnisse belegen, dass die für die Humanmedizin zugelassene Medikamentenklasse der COXibe auch in COX-2 transgenen Tieren wirken.
Die COX-2 Expression in transgenen Geweben ist in Übereinstimmung mit klinischen Daten über die COX-2-Expression in entsprechenden prämalignen und malignen Läsionen im Menschen. Gleiches gilt für andere molekulare Marker (z. B. Her-2, Ras, VEGF).

Kooperative Effekte von distinkten Krebsgenen und COX-2 können in diesem Modell charakterisiert werden.


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