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Abteilung Molekulare Grundlagen thorakaler Tumoren

Prof. Dr. Rocio Sotillo

Primäre Lungenepithel-Zellen von TetO-Mad2/CCSP-rtTA-GFP-Mäusen in 3D- Kultur. Überexpression von Mad2 arretiert Zellen in Mitose und führt zu inkorrekter Chromosomen Trennung.
© dkfz.de

Die Kooperationseinheit Molekulare Grundlagen thorakaler Tumoren arbeitet eng mit der Thoraxklinik der medizinischen Fakultät der Universität Heidelberg zusammen. Unser Forschungsschwerpunkt liegt auf den molekularen Mechanismen der Tumorentstehung und Resistenzentwicklung bei Lungenkrebs. Ein wesentliches Kennzeichen von Krebszellen ist die chromosomale Instabilität (CIN), die fehlerhafte Trennung von Schwesterchromatiden während der Mitose. CIN geht mit einer schlechten Überlebensrate und Therapierbarkeit bei Patienten verschiedener maligner Krebsarten, darunter Lungenkrebs, einher. Wir haben herausgefunden, dass Überexpression des mitotischen Kontrollpunktfaktors Mad2, welche in humanen Tumoren weit verbreitet ist, zu CIN und der Entwicklung aneuploider Tumoren in Mausmodellen führt. Darüber hinaus kann CIN das Ausbrechen aus der Onkogen-Abhängigkeit (Tumorzellen benötigen zum Überleben das initiierende Onkogen) erleichtern und dürfte für Rezidive nach gezielter Therapie verantwortlich sein. Humane Krebsarten sind charakterisiert durch eine frühe genetische Instabilität und eine Heterogenität innerhalb des Tumors, diese Faktoren haben eine große Bedeutung für die Therapierbarkeit der Krankheit und Überwindung der Therapieresistenz. Wir verwenden Mausmodelle und innovative 3D-Kultursysteme, um die CIN verursachenden Mechanismen und deren Konsequenzen zu verstehen.

Das Ziel unserer Arbeit besteht darin, neue Mausmodelle zu entwickeln, die Chromosomen-Instabilität (CIN) mit Genen, die bei der Tumorentstehung in der Lunge eine Rolle spielen, kombinieren. Diese Modelle dienen einem tieferen Verständnis der Rolle von CIN in der Tumor- und Rezidiventwicklung sowie der Identifizierung neuer Mechanismen der Arzneimittelresistenz. Auf welche Weise CIN die Therapieantwort beeinflusst, ist von großer Bedeutung, um den effizientesten Weg zur Bekämpfung von Lungenkrebs zu finden. Diese Tiermodelle dienen auch als präklinische Modelle, um die effizientesten Kombinationstherapien ausfindig zu machen.

Kontakt

Prof. Dr. Rocio Sotillo
Molekulare Grundlagen thorakaler Tumoren (B220)
Deutsches Krebsforschungszentrum
Im Neuenheimer Feld 280
69120 Heidelberg
Tel: +49 6221 423691

Ausgewählte Publikationen

  • Rowald K, Mantovan M, Passos, J, Buccitelli C, Mardin BR, Korbel JO, Jechlinger M, Sotillo R.(2016) Negative selection and chromosome instability induced by Mad2 overexpression delay breast cancer but facilitate oncogene-independent outgrowth. Cell Rep.15(12): 2679-91.
  • Sotillo, R., Hernando, E., Diaz-Rodriguez, E., Teruya-Feldstein, J., Cordon-Cardo, C., Lowe, S.W., Benezra, R. (2007). Mad2 overexpression promotes aneuploidy and tumorigenesis in mice. Cancer Cell 1, 9-23.
  • Schvartzman, J.M., Duijf, P.H., Sotillo, R., Coker, C., Benezra, R. (2011). Mad2 is a critical mediator of the chromosome instability observed upon Rb and p53 pathway inhibition. Cancer Cell 19, 701-14.
  • Sotillo, R., Schvartzman, J.M., Socci, N.D., Benezra, R. (2010). Mad2-induced chromosome instability leads to lung tumor relapse after oncogene withdrawal. Nature 464, 436-440.
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