Stressinduzierte Aktivierung von Hämatopoetischen Stammzellen

HI-STEM-Nachwuchsgruppe Stressinduzierte Aktivierung von Hämatopoetischen Stammzellen

Dr. Marieke Essers

Wie normale hämatopoetische Stammzellen (HSCs) sind die meisten leukämischen Stammzellen (LSCs) resistent gegen anti-proliferative Chemotherapie (a). Man nimmt an, dass diese Resistenz von LSCs gegen die Chemotherapie die Ursache für einen Leukämie-Rückfall ist. Mehrere Ursachen für diese Resistenz sind vorgeschlagen worden, unter anderem die dormante Phase der LSCs. Sollte dieser Ruhezustand der LSCs ein Grund für die Resistenz gegen die Chemotherapie sein, könnte man ein Zwei-Phasen-Therapie-Modell vorschlagen, mit dem auch die inaktiven LSCs angegriffen werden; zuerst werden die ruhenden LSCs durch Wirkstoffe wie IFNa aktiviert, anschließend folgt eine gezielte Chemotherapie (b). Solch eine Therapie würde nicht nur den Hauptteil der leukämischen Zellen eliminieren, sondern auch die dormanten LSCs angreifen, und so das Risiko eines Rückfalls verringern.
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Die Instandhaltung des Blutsystems ist abhängig von inaktiven (dormanten) hämatopoetischen Stammzellen (HSCs), die pluripotent sind und eine lebenslange Selbsterneuerungskapazität besitzen. Im Normalzustand, um eine kontinuierliche Versorgung mit reifen Blutzellen zu gewährleisten, sind die meisten HSCs inaktiv und nur ein kleiner Teil ist aktiv. Unter Stressbedingungen jedoch, wie zum Beispiel bei Virusinfektionen oder Blutverlust, wenn viele reife Blutzellen verloren gehen, werden die HSCs über Feedback-Signale aktiviert, was zur Produktion von neuen Blutzellen führt. Es ist jedoch noch unklar, welche Zytokine im Blutsystem Teil dieser Signalwege sind.
Eines der Zytokine, das als Reaktion auf Virusinfektionen durch Zellen des Immunsystems hergestellt wird, ist IFNa. IFNa spielt eine wichtige Rolle bei der Abwehrreaktion gegen die Virusinfektion, indem es die Infektion weiterer reifer Blutzellen blockiert. Bisher war nicht bekannt, ob IFNa mit HSCs interagiert. Wir konnten vor kurzem zeigen, dass IFNa in vivo zur Aktivierung von dormanten HSCs führt. Momentan untersuchen wir den Mechanismus der Aktivierung der HSCs nach Behandlung mit IFNa und die potenzielle Rolle der umgebenden Knochenmarksstammzellnische bei diesem Prozess.
Ausserdem untersuchen wir, ob IFNa auch bei weiteren Signalwegen, die durch andere Stresssituationen wie zum Beispiel einer bakteriellen Infektion oder einer durch Chemotherapie ausgelösten Zytopenie (Verminderung der Anzahl der Zellen im Blut) aktiviert werden, eine Rolle spielt.

Leukämische Stammzellen (LSCs) sind die treibende Kraft hinter Leukämien. Sie können eine Leukämie übertragen und haben die Fähigkeit, sich unbegrenzt selbst zu erneuern. LSCs scheinen gegen konventionelle Therapien wie zum Beispiel anti-proliferative Chemotherapien resistent zu sein. Die Ursachen für diese Resistenz sind noch nicht geklärt, aber angenommen wird, dass sowohl der inaktive Ruhezustand als auch ihre relativ geschütze Lage in einer Stammzellnische dafür verantwortlich sind. Eine Möglichkeit, die leukämischen Stammzellen zu eliminieren, könnte sein, sie aus ihrem Ruhezustand zu "wecken" beziehungsweise sie aus ihrer Nische heraus zu mobilisieren. Unsere Erkenntnis, dass IFNa ruhende hämatopoietische Stammzellen aktivieren kann, wahrscheinlich durch eine Veränderung ihrer Interaktionen mit den Zellen der Stammzellnische, könnte neue Möglichkeiten für ein Zwei-Phasen-Therapiemodell schaffen. IFNa könnte mit Leukämiezell-spezifischen Wirkstoffen wie Imatinib (zur Behandlung von chronisch myeloischer Leukämie) kombiniert werden. Dadurch könnte eine langfristige Heilung von Leukämie-Patienten erreicht werden, indem sowohl die Leukämie-Zellen (wie durch alleinige Chemotherapie) als auch die Vorläufer der Leukämie-Zellen ausgeschaltet werden. Momentan prüfen wir diese Hypothese sowohl in leukämischen Mausmodellen als auch an Patientengewebe und untersuchen, ob eine Kombinationstherapie mit IFNa und anderen Wirkstoffen entwickelt werden kann, um auch die leukämischen Stammzellen zu treffen

Kontakt

Dr. Marieke Essers
Stressinduzierte Aktivierung von Hämatopoetischen Stammzellen (A011)

Deutsches Krebsforschungszentrum und Heidelberg Institut für Stammzelltechnologie und experimentelle Medizin (HI-STEM GmbH)
Im Neuenheimer Feld 280
69120 Heidelberg

Tel.: +49 6221 42 3919
E-Mail: m.essers@dkfz.de

Ausgewählte Publikationen

  • Glauche I. et al. (2012). Therapy of chronic myeloid leukaemia can benefit from the activation of stem cells: simulation studies of different treatment combinations. Br J Cancer. 106, 1742–1752.
  • Essers M.A. et al. (2010). Targeting leukemic stem cells by breaking their dormancy. Mol Oncol., 4, 443–450.
  • Trumpp A. et al. (2010). Awakening dormant haematopoietic stem cells. Nat Rev Immunol., 10, 201–209.
  • Essers M.A. et al. IFNalpha activates dormant haematopoietic stem cells in vivo. Nature. 458, 904–908.
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