Pathogenese infektionsbedingter Tumoren

Multiple Sklerose (MS) ist eine neurologische Erkrankung, bei der das Immunsystem die Myelinschicht im Gehirn und Rückenmark irreversibel schädigt, was zu schwerwiegenden Folgen wie Lähmungen oder schweren Sehstörungen führen kann. Jüngste Arbeiten von Bjornevik und Kollegen (Bjornevik et al., Science 2022) haben den kausalen Zusammenhang zwischen einer EBV-Infektion und der Entwicklung von Multipler Sklerose nachgewiesen und damit frühere Berichte bestätigt, die infektiöse Mononukleose als Risikofaktor für MS zeigten. Trotz der vielen vorgeschlagenen Funktionen, die EBV in der Pathogenese dieser neurodegenerativen Autoimmunerkrankung spielt, gibt es derzeit nur wenige Beweise.

Unser Labor hat in Zusammenarbeit mit 10 anderen Forschungsgruppen aus ganz Europa eine Finanzierung im Rahmen des Programms Horizont Europa erhalten, um neue Erkenntnisse darüber zu gewinnen, wie die Interaktion von EBV mit dem Wirt die Entwicklung von MS fördern kann. Das BEHIND MS-Konsortium, bei dem unsere Gruppe als Koordinator fungiert, wird durch die Zusammenführung komplementärer Fachkenntnisse in vitro, ex vivo und in vivo die Mechanismen untersuchen, die der pathogenen Rolle von EBV bei Multipler Sklerose zugrunde liegen, mit dem Ziel, neue medikamentöse therapeutische Ziele und Biomarker zu ermitteln, um die Diagnose, die Stadieneinteilung und die Behandlung dieser noch unheilbaren Krankheit zu verbessern.

Patienten mit einer Immunschwäche und insbesondere Transplantatempfänger haben eine verminderte Fähigkeit, Infektionserreger zu kontrollieren. Bei einer verminderten funktionellen T-Zell-Antwort kann ein erheblicher Teil der Personen, die zuvor mit EBV infiziert waren, die erneute Vermehrung infizierter B-Zellen nicht verhindern (Abbildung 1). Transplantatempfänger, insbesondere Kinder, die sich einer Primärinfektion unterziehen, während sie bereits immunsuppressiv behandelt werden, tragen ein noch höheres Risiko für EBV-assoziierte Krankheiten wie Posttransplantations-Lymphoproliferative Erkrankung (PTLD). Wir haben bereits die Virusstämme untersucht, die in EBV-assoziierten Nasopharynxkarzinomen und Magenkarzinomen vorkommen, und festgestellt, dass diese Stämme spezifische Eigenschaften aufweisen (Tsai et al. Cell reports 2013, Shumilov, Tsai et al Nature comm. 2017). Wir untersuchen nun die Hypothese, dass das Risiko einer PTLD mit Infektionen mit EBV-Stämmen verbunden ist, die über eine höhere Transformationsfähigkeit verfügen. Wir haben ein Kollektiv von Patienten mit EBV-Reaktivierung nach Transplantation rekrutiert und mit EBV infizierte Zelllinien aus deren peripherem Blut etabliert. Wir wollen mehrere Parameter wie virale und zelluläre Proteine, die an der EBV-vermittelten Transformation beteiligt sind, und die Expression von microRNA in Primärzellen und in den Zelllinien, die von diesen Patienten hergestellt wurden, untersuchen.

Dieses Projekt ist das Ergebnis einer engen Zusammenarbeit mit dem Nierenzentrum Heidelberg, der Abteilung für Hämatologie sowie dem Institut für Virologie der Universität Heidelberg.

Die akute myeloische Leukämie (AML) macht 80 % der akuten Leukämiefälle bei Erwachsenen aus und entsteht durch die Anhäufung unreifer, bösartiger myeloischer Zellen auf Kosten gesunder, differenzierter Gegenspieler. Die Behandlungsmöglichkeiten für AML sind nach wie vor begrenzt. Während bei Patienten unter 65 Jahren ein mäßiger Therapieerfolg zu verzeichnen ist, erliegen etwa 70 % der älteren Patienten der Krankheit innerhalb eines Jahres nach der Diagnose. Daher ist die Suche nach weiteren therapeutischen Optionen für die AML zwingend erforderlich.

Unser Labor hat eine Plattform für die effiziente Übertragung immundominanter viraler Epitope auf Tumorzellen entwickelt. Der Ansatz basiert auf mit Antigen beladenen Antikörpern (AgAbs), die Antigene des Epstein-Barr-Virus (EBV) tragen. Mit Hilfe dieser Strategie werden bösartige Zellen für das Immunsystem sichtbar und werden von EBV-spezifischen CD4+ zytotoxischen T-Zellen angegriffen. Die AgAbs binden an Oberflächenmoleküle, die von den bösartigen Zellen exprimiert werden, und lösen eine rezeptorvermittelte Endozytose aus. Infolgedessen werden die in den AgAbs enthaltenen viralen Peptide in die endosomalen Kompartimente der Zielzellen transportiert, wo die Epitope für die MHC-Klasse-II-gebundene Präsentation auf der Zelloberfläche verarbeitet werden können. Bei EBV-positiven Personen erkennen zirkulierende virusspezifische zytotoxische CD4+ T-Zellen die MHCII-gebundenen Peptide auf der Oberfläche von Tumorzellen und vermitteln die Zelllyse.

Wir haben AgAbs entwickelt, die speziell auf AML- und Leukämie-Stammzellen abzielen. Dieser Ansatz ist sinnvoll, da ein hoher Prozentsatz der AML-Zellen funktionelle MHC-II-Moleküle exprimieren und mehrere spezifische Membranrezeptoren hochregulieren. Unsere ersten Experimente deuten darauf hin, dass die AgAb-Strategie bei AML vielversprechend ist. In der Tat können AgAbs primäre AML-Zellen in vitro und ex vivo eliminieren. Darüber hinaus führte dieser therapeutische Ansatz zu einem starken Überlebensvorteil in einem murinen AML-Modell.