RNA macht Lungenkrebszellen mobil

Der überwiegende Teil – rund 80 Prozent – unseres Erbguts enthält keine Bauanleitung für Proteine, wird aber dennoch in RNA-Moleküle abgeschrieben. Diese so genannten nicht-kodierenden RNAs übernehmen vielfältige Aufgaben in der Zelle. Neben einer gut untersuchten Gruppe kleiner RNAs sind auch langkettig nicht-kodierende Ribonukleinsäuren bekannt, die aus mindestens 200 Bausteinen bestehen.

Die langen nicht-kodierenden RNAs regulieren unter anderem die Zellteilung, das Wachstum oder den Zelltod. Daher war es auch nicht überraschend, dass viele dieser Steuermoleküle mit dem Fortschreiten von Krebserkrankungen in Verbindung stehen. So auch die RNA MALAT1, die bei verschiedenen Formen von Lungenkrebs als Marker für den Verlauf der Erkrankung gilt: „Je mehr MALAT1 die Tumorzellen bilden, desto wahrscheinlicher ist es, dass Metastasen auftreten und die Krankheit sehr ungünstig verläuft“, sagt Dr. Sven Diederichs, der das Molekül im Rahmen seiner Doktorarbeit entdeckt hatte. Diederichs leitet inzwischen eine Nachwuchsgruppe, die sowohl im Deutschen Krebsforschungszentrum als auch am Pathologischen Institut des Universitätsklinikums Heidelberg angesiedelt ist.

In seiner aktuellen Arbeit untersuchte der Wissenschaftler, auf welche Weise MALAT1 tatsächlich in zelluläre Vorgänge eingreift und dadurch die Metastasierung begünstigt. Mit seinem Team hatte er vor kurzem eine Methode entwickelt, um lange nicht-kodierende RNA-Moleküle in der Zelle gezielt auszuschalten. Dazu fügen die Forscher Signalsequenzen ins Erbgut ein, die bewirken, dass die RNA-Moleküle gleich nach ihrer Entstehung wieder abgebaut werden. Anschließend beobachten sie die daraus resultierenden Veränderungen der Zellbiologie.

Dem Team um Diederichs gelang es erstmals, MALAT1 in Lungenkrebszellen in der Kulturschale nahezu vollständig auszuschalten. MALAT1, so entdeckten sie an den veränderten Zellen, reguliert zahlreiche Gene, die an der Metastasierung beteiligt sind. Das bewirkt unter anderem, dass die MALAT1-negativen Tumorzellen in ihrer Beweglichkeit eingeschränkt sind und daher weniger invasiv in umgebendes Gewebe einwandern können. Wurden sie auf Mäuse übertragen, bildeten sie in der Lunge der Tiere deutlich weniger Tumorherde als Krebszellen mit intaktem MALAT1.

Ermutigt durch dieses Ergebnis prüften die Forscher, ob MALAT1 auch im intakten Organismus blockiert und damit die Metastasierung verhindert werden kann. Gemeinsam mit dem US-amerikanischen Unternehmen ISIS Pharmaceuticals entwickelten die Heidelberger Wissenschaftler kleine Nukleinsäure-Schnipsel (Antisense-Oligonukleotide), die von den Zellen aufgenommen werden und RNA-Moleküle gezielt blockieren.

In Mäusen, denen menschliche Lungenkrebszellen injiziert wurden, verzögerten die MALAT1-spezifischen Antisense-Schnipsel die Metastasenbildung: In den Lungen der Tiere fanden sich weniger und kleinere Krebsherde als bei Artgenossen, die den Wirkstoff nicht erhalten hatten.

„Rund zehn Jahre, nachdem wir MALAT1 als prognostischen Marker bei Lungenkrebs entdeckt haben, verstehen wir jetzt, wie diese nicht-kodierende RNA die Metastasierung beeinflusst. Darüber hinaus hat sich die RNA als mögliches Zielmolekül für eine innovative Therapie mit Antisense-RNAs herausgestellt.“ Diesen vielversprechenden Ansatz verfolgen Sven Diederichs und sein Team nun intensiv weiter, um Lungenkrebs künftig vielleicht an seiner Ausbreitung hindern zu können.

Tony Gutschner, Monika Hämmerle, Moritz Eißmann, Jeff Hsu, Youngsoo Kim, Gene Hung, Alexey Revenko, Gayatri Arun, Marion Stentrup, Matthias Groß, Martin Zörnig, A. Robert MacLeod, David L. Spector, Sven Diederichs: The non-coding RNA MALAT1 is a critical regulator of the metastasis phenotype of lung cancer cells. Cancer Research 2013, DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2850