Cookie Hinweis

Wir verwenden Cookies, um Ihnen ein optimales Webseiten-Erlebnis zu bieten. Dazu zählen Cookies, die für den Betrieb der Seite notwendig sind, sowie solche, die lediglich zu anonymen Statistikzwecken, für Komforteinstellungen oder zur Anzeige personalisierter Inhalte genutzt werden. Sie können selbst entscheiden, welche Kategorien Sie zulassen möchten. Bitte beachten Sie, dass auf Basis Ihrer Einstellungen womöglich nicht mehr alle Funktionalitäten der Seite zur Verfügung stehen. Weitere Informationen finden Sie in unseren Datenschutzhinweisen .

Essentiell

Diese Cookies sind für die Funktionalität unserer Website erforderlich und können nicht deaktiviert werden.

Name Webedition CMS
Zweck Dieses Cookie wird vom CMS (Content Management System) Webedition für die unverwechselbare Identifizierung eines Anwenders gesetzt. Es bietet dem Anwender bessere Bedienerführung, z.B. Speicherung von Sucheinstellungen oder Formulardaten. Typischerweise wird dieses Cookie beim Schließen des Browsers gelöscht.
Name econda
Zweck Session-Cookie für die Webanalyse Software econda. Diese läuft im Modus „Anonymisiertes Messen“.
Statistik

Diese Cookies helfen uns zu verstehen, wie Besucher mit unserer Webseite interagieren, indem Informationen anonym gesammelt und analysiert werden. Je nach Tool werden ein oder mehrere Cookies des Anbieters gesetzt.

Name econda
Zweck Measure with Visitor Cookie emos_jcvid
Externe Medien

Inhalte von externen Medienplattformen werden standardmäßig blockiert. Wenn Cookies von externen Medien akzeptiert werden, bedarf der Zugriff auf diese Inhalte keiner manuellen Zustimmung mehr.

Name YouTube
Zweck Zeige YouTube Inhalte
Name Twitter
Zweck Twitter Feeds aktivieren
Strukturbiologie von Infektion und Immunität

Abteilung Strukturbiologie von Infektion und Immunität

Dr. Erec Stebbins

Links: Bilder des afrikanischen Trypanosoms, das sich im Blut repliziert. Die Oberflächenbeschichtung wird unten angezeigt, wenn von einem VSG zum anderen gewechselt wird. Rechts oben: Proteinkristall und Beugungsmuster. Rechts unten: Struktur von VSGsur, das an das Anti-Trypanosom-Wirkstoff Suramin gebunden ist.
© dkfz.de

In jüngster Zeit musste die Welt erfahren, was für eine gewaltige Auswirkung die Fähigkeit eines Pathogens zur Immunflucht haben kann, als sich mit dem Aufkommen sogenannter Fluchtmutanten des seit 2019 grassierenden Coronavirus (SARS-CoV-2) die weltweite Pandemie nochmals verschärfte. Fluchtmutanten führen als Varianten eines Krankheitserregers sowohl bei Infektionskrankheiten als auch bei anderen bösartigen Erkrankungen typischerweise zu einer langandauernden Belastung. Das Immunsystem ist in der Lage, sowohl fremde Antigene als auch gefährliche körpereigene Antigene zu erkennen und beseitigt Zellen von beispielsweise Mikroben oder Tumoren, die solche Antigene aufweisen. Manche Krankheitserreger und persistierende Krebserkrankungen wirken dieser Immunität allerdings entgegen, indem sie ihre Oberflächenantigene verändern. Wir verwenden für unsere Forschung ein kontrollierbares, biologisch sicheres und genetisch steuerbares Modellsystem (den Parasiten Trypanosoma brucei, den Erreger der afrikanischen Schlafkrankheit), um die Prozesse hinter der Immunflucht langfristig und im Rahmen eines starken und gemeinschaftlichen immunologischen Forschungsprogramms am Deutschen Krebsforschungszentrum zu untersuchen. Bereits unsere ersten Ergebnisse haben dabei zu einem Paradigmenwechsel in unserem Forschungsfeld geführt.

T. brucei verursacht die afrikanische Schlafkrankheit beim Menschen und eine verwandte Erkrankung in Tieren. Das sogenannte Variant Surface Glycoprotein (VSG) des Erregers spielt dabei die zentrale Rolle, um dem Angriff des menschlichen Immunsystems zu entgehen. Auf der Oberfläche des Erregers bildet dieses VSG eine einzigartige und extrem dichte Hülle aus etwa 10 Millionen Molekülen. Das Immunsystem erkennt diese Oberflächenhülle als gefährliches Antigen und reagiert entsprechend mit einer starken Antikörperreaktion. Der Parasit entzieht sich diesem Angriff allerdings, indem er auf ein großes genetisches Repertoire abweichender VSG zugreifen und seine Oberflächenstruktur quasi auf eine neue (unterschiedliche Antigene präsentierende) VSG-Variante „umschalten“ kann. Dies führt zu einer langanhaltenden Infektion, in deren Verlauf die Parasitenbelastung immer wieder zwischen Höchst- und Tiefstwerten schwankt. Diese Schwankungen sind das Ergebnis eines Prozesses, der als Antigenvariation bekannt ist, und der sich durch wiederholte Zyklen von Antikörperbildung, Abtötung der Parasiten und erneuter Parasitenbelastung nach dem Wechsel der VSG-Oberfläche auszeichnet.

Unsere Forschung zielt darauf ab, die sehr unterschiedlichen VSG-Proteine und ihre Wechselwirkung mit den Antikörpern mechanistisch zu charakterisieren. Unser „Bottom-Up“-Ansatz mit Hilfe der Röntgenkristallographie hat unsere Vorstellung davon, wie T. brucei es schafft sich dem Immunsystem zu entziehen dramatisch verändert. Bedeutende Erfolge waren dabei (1) die Entdeckung bedeutender und unerwarteter struktureller Abweichungen zwischen den unterschiedlichen VSGs, (2) die Identifizierung unvorhergesehener und immunmodulatorischer, post-translationaler Modifikationen der VSGs, die das „Epitop-Spektrum“ erheblich erweitern, (3) die Entdeckung von Co-Kristallstrukturen zwischen den Antikörpern und der VSG, die zum ersten Mal eine Erfassung der Epitop-Verfügbarkeit auf der Oberflächenhülle ermöglichte, (4) der Nachweis von VSG-Funktionen, die über reine Antigen-Variation hinausgehen (z.B. die Bindung an biologisch relevante Substrate), (5) der Nachweis, dass die einzelnen VSGs zur Ausschüttung ungewöhnlicher Antikörperrepertoires führen, die sehr genau auf die immundominanten Epitope abzielen, und (6) die translationale Entwicklung einer neuartigen und leistungsfähigen Impfstoff-Plattform, die auf diesem Oberflächenmantel basiert und entscheidend durch die Erkenntnisse aus der Erforschung seiner Proteinstruktur geprägt ist.

Vor diesem Hintergrund arbeiten unsere Techniker:innen, Student:innen und Wissenschaftler:innen an verschiedenen Projekten zur Charakterisierung der unterschiedlichen VSG-Proteine (und erfassen dabei nach und nach deren volle immunologische Vielfalt) und der Co-Kristallstrukturen zwischen Antikörpern und Antigenen. Zu den dabei eingesetzten Labortechniken und Methoden gehören die Anlage von Gewebekulturen, die Kultivierung eukaryontischer Mikroorganismen, die Aufreinigung und Kristallisation von Proteinen im großen Maßstab (wir arbeiten sowohl mit den endogenen Proteinen der afrikanischen Trypanosomen als auch mit rekombinantnr Proteinen, die mittels bakterieller Expressionsverfahren gewonnen werden), die Strukturbestimmung mit Hilfe der Röntgenkristallographie sowie die Kryo-Elektronenmikroskopie.

Kontakt

Dr. Erec Stebbins
Strukturbiologie von Infektion und Immunität (D160)
Deutsches Krebsforschungszentrum
Im Neuenheimer Feld 280
69120 Heidelberg
Tel: +49 6221 42-1380

Ausgewählte Publikationen

  • A structural classification of the variant surface glycoproteins of the African trypanosome. Dakovic S, Zeelen JP, Gkeka A, Chandra M, van Straaten M, Foti K, Zhong J, Vlachou EP, Aresta-Branco F, Verdi JP, Papavasiliou FN, Stebbins CE. PLoS Negl Trop Dis. 2023 Sep 1;17(9):e0011621. doi: 10.1371/journal.pntd.0011621. eCollection 2023 Sep. PMID: 37656766
  • Immunodominant surface epitopes power immune evasion in the African trypanosome. Gkeka A, Aresta-Branco F, Triller G, Vlachou EP, van Straaten M, Lilic M, Olinares PDB, Perez K, Chait BT, Blatnik R, Ruppert T, Verdi JP, Stebbins CE, Papavasiliou FN. Cell Rep. 2023 Mar 28;42(3):112262. doi: 10.1016/j.celrep.2023.112262. Epub 2023 Mar 20. PMID: 36943866
  • Structural similarities between the metacyclic and bloodstream form variant surface glycoproteins of the African trypanosome. Chandra M, Dakovic S, Foti K, Zeelen JP, van Straaten M, Aresta-Branco F, Tihon E, Lübbehusen N, Ruppert T, Glover L, Papavasiliou FN, Stebbins CE. PLoS Negl Trop Dis. 2023 Feb 13;17(2):e0011093. doi: 10.1371/journal.pntd.0011093. eCollection 2023 Feb. PMID: 36780870
  • A trypanosome-derived immunotherapeutics platform elicits potent high-affinity antibodies, negating the effects of the synthetic opioid fentanyl. Triller G, Vlachou EP, Hashemi H, van Straaten M, Zeelen JP, Kelemen Y, Baehr C, Marker CL, Ruf S, Svirina A, Chandra M, Urban K, Gkeka A, Kruse S, Baumann A, Miller AK, Bartel M, Pravetoni M, Stebbins CE, Papavasiliou FN, Verdi JP. Cell Rep. 2023 Feb 28;42(2):112049. doi: 10.1016/j.celrep.2023.112049. Epub 2023 Jan 30. PMID: 36719797
nach oben
powered by webEdition CMS