Prof. Dr. Frank Lyko

Mikroskopisches Bild von Krebsstammzellen, welche EGFP unter der Kontrolle des OCT4-Promotors exprimieren.

Epigenetische Mechanismen regulieren die Interpretation der genetischen Information. Insofern spielt die Epigenetik eine wichtige Rolle in der Vermittlung der phänotypischen Plastizität. Wichtige Beispiele hierfür sind die Differenzierung, Entartung und Alterung von Zellen.

Die Methylierung von DNA ist die am längsten bekannte und am besten untersuchte epigenetische Modifikation. Im menschlichen Genom sind etwa 20 Millionen Cytosinreste im Sequenzkontext von CG Dinukleotiden methyliert. Bemerkenswerterweise stellen veränderte Methylierungsmuster eines der frühesten und konsistentesten molekularen Kennzeichen menschlicher Krebserkrankungen dar. Dei durch Hypermethylierung verursachte Stillegung von Tumorsuppressorgenen ist in allen Krebsarten beschrieben worden und kann durch den einsatz von DNA-Methyltransferase-Hemmstoffen umgekehrt werden. Dies erlaubt fundamental neue Ansätze in der klinischen Tumortherapie.

Unsere Forschungstätigkeiten beschäftigen sich mit der Charakterisierung von DNA-Methylierungsmustern in verschiedenen Modellen phänotypischer Plastizität, von der Alterung menschlicher Gewebe bis zur Entwicklung von Honigbienen. Darüberhinaus entwickeln wir Hemmstoffe gegen DNA-Methyltransferasen als neuartige Tumortherapeutika. Hier reichen unsere Aktivitäten von der computerbasierten Modellierung bis zur Analyse molekularer Biomarker in klinischen Studien. Schließlich entwickeln wir auch noch einen neuartigen Forschungsschwerpunkt im Bereich der RNA-Methylierung, um die Rolle dieser Modifikation in der epigenetischen Regulation zu verstehen.

Die Abteilung wird die Forschung in drei wesentlichen Schwerpunkten weiter vorantreiben: die Rolle der DNA-Methylierung in der phänotypischen Plastizität, die Entwicklung von DNA-Methyltransferase-Inhibitoren und die funktionelle Charakterisierung der RNA-Methylierung. Zur Analyse von DNA-Methylierungsmustern werden wir die Verwendung von Genomsequenzierungstechnologien weiter ausbauen, um genomweite Methylierungskarten von verschiedenen Modellsystemen zu etablieren. Zur Entwicklung von Hemmstoffen der DNA-Methylierung werden wir uns auf die fortgesetzte Entwicklung der Aza-Cytidin-Gerüststruktur konzentrieren und den Wirkmechanismus dieser Substanzen im Detail untersuchen. Für die funktionelle Charakterisierung der RNA-Methylierung werden wir eine detaillierte Analyse von RNA-Methyltransferase Mutanten mit einer umfassenden Charakterisierung von RNA-Methylierungsmustern kombinieren.