Abteilung Neuroblastom-Genomik

PD Dr. Frank Westermann

Hierarchische Clusteranalyse mit 144-Klassifikatorgenen und klinischen Variabeln von 702 Neuroblastom-Patienten. Linien repräsentieren Gene und Spalten repräsentieren die Patienten. Genexpressionswerte sind durch eine Farbskala, die von grün (-10.0) nach blau (+10.0) reicht, dargestellt.
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Das Neuroblastom ist eine Krebsart, die ausschließlich bei Kindern auftritt und sich besonders vielseitig verhält. Es entsteht in den ersten Lebensjahren aus nicht ausgereiften Zellen des peripheren Nervensystems. Ungewöhnlich oft bilden sich Neuroblastome von selbst zurück. Sie können aber auch sehr aggressiv fortschreiten und zum Tod führen. Das übergeordnete Ziel unserer Arbeiten ist eine möglichst genaue individuelle Risikoabschätzung mittels molekularer Marker bereits zum Zeitpunkt der Diagnose, um bei jedem Patienten die Therapieintensität besser an die Eigenschaften des Tumors anzupassen. Des Weiteren arbeiten wir an der Entwicklung von maßgeschneiderten Therapien für die aggressiven Verlaufsformen des Neuroblastoms. Hierzu benötigen wir ein genaues Verständnis der Entstehung, Progression und Therapieresistenz von Neuroblastomen. Eine besondere Rolle spielt hierbei eine Fehlfunktion des Transkriptionsfaktors MYCN, die regelhaft in besonders aggressiven Verlaufsformen beobachtet wird. MYCN ist dabei an fast allen Aspekten der Tumorformation beteiligt: ungehemmte Proliferation, Hemmung der Differenzierung, Anpassung des zellulären Energiestoffwechsels, Gefäßbildung, Infiltration/Metastasierung sowie genomische Instabilität.

Spezifisches Ziel unserer Arbeit ist, über eine umfassende molekulargenetische Charakterisierung der unterschiedlichen Neuroblastom-Subtypen (z. B. mittels globaler Genexpressions-, DNA-Methylierungsanalyse und Hochdurchsatzsequenzierung) die ursächlichen genetischen Veränderungen des Neuroblastoms zu finden und dessen unterschiedlichen klinischen Verlauf aufzuklären (Projekt NB Genom/Epigenom/Transkriptom). Das Projekt NB Enhancer Translokationen befasst sich mit der detaillierten Charakterisierung von chromosomalen Umlagerungen in Neuroblastomzellen, bei denen regulative genomische Bereiche (sogenannte „Super Enhancer“) in den Kontext von Onkogenen translozieren und diese dadurch aktivieren. Hierbei kommen Histon-Modifikations-Analysen (ChIP-seq) und 3D-Chromatin-Kontext-Analysen (z.B. Circular chromatin conformation capturing, 4C) zum Einsatz. Im Projekt NB Achilles nutzen wir funktionelle Hochdurchsatzanalysen (siRNA-/shRNA-Screening-Verfahren), um systematisch Schwachstellen von Neuroblastom-Zellen auszumachen. Wir suchen dabei besonders nach Schwachstellen, die mit spezifischen Veränderungen in den Krebszellen assoziiert sind (z. B. MYCN-Amplifikation, TERT-Umlagerungen, ATRX-Deletionen, Chromosom-1p-Verlust). Wir erwarten, dass einige dieser Schwachstellen Zielstrukturen für neue Krebsmedikamente sein könnten. Im Projekt MYC-NET erforschen wir mit systembiologischen Ansätzen die Rolle des Onkoproteins MYCN in Zellzyklus, Apoptose und Seneszenz von Krebszellen und normalen Zellen. Ein weiterer Fokus der Arbeitsgruppe liegt auf der Identifizierung von genetischen Risikofaktoren für die Expression von chromosomalen Brüchen, in deren Folge es zur Entstehung von Amplifikationen und anderen DNA-Schäden in neuronalen Tumoren kommen kann (Fragilom-Projekt).

Weiterführende Informationen sind nur auf Englisch vorhanden.

Kontakt

PD Dr. Frank Westermann
Neuroblastom-Genomik (B087)
Deutsches Krebsforschungszentrum
Im Neuenheimer Feld 280
69120 Heidelberg
Tel: +49 6221 423219

Ausgewählte Publikationen

  • Peifer M*, Hertwig F*, Roels F*, Dreidax D*, Gartlgruber M*, Menon R, Krämer A, Roncaioli JL, Sand F, Heuckmann J, Ikram F, Schmidt R, Ackermann S, Engesser A, Kahlert Y, Vogel W, Altmüller J, Nürnberg P, Thierry-Mieg J, Thierry-Mieg D, Mariappan A, Heynck S, Mariotti E, Henrich KO, Glöckner C, Bosco G, Leuschner I, Schweiger MR, Savelyeva L, Watkins SC, Shao C, Bell E, Höfer T, Achter V, Lang U, Theissen J, Volland R, Saadati M, Eggert A, de Wilde B, Berthold F, Peng Z, Zhao C, Shi L, Ortmann M, Büttner R, Perner S, Hero B, Schramm A, Schulte JH, Herrmann C, O’Sullivan RJ, Westermann F*, Thomas RK*, Fischer M*, Telomerase activation by genomic rearrangements in high-risk neuroblastoma. Nature, 2015. 526: 700-704. *equal contributions
  • Schramm, A., J. Koster, Y. Assenov, K. Althoff, M. Peifer, E. Mahlow, A. Odersky, D. Beisser, C. Ernst, A.G. Henssen, H. Stephan, C. Schroder, L. Heukamp, A. Engesser, Y. Kahlert, J. Theissen, B. Hero, F. Roels, J. Altmuller, P. Nurnberg, K. Astrahantseff, C. Gloeckner, K. De Preter, C. Plass, S. Lee, H.N. Lode, K.O. Henrich, M. Gartlgruber, F. Speleman, P. Schmezer, F. Westermann, S. Rahmann, M. Fischer, A. Eggert, and J.H. Schulte, Mutational dynamics between primary and relapse neuroblastomas. Nature Genetics, 2015. 47(8): p. 872-7.
  • Dreidax D, Bannert S, Henrich KO, Schröder C, Bender S, Oakes CC, Lindner S, Schulte JH, Duffy D, Schwarzl T, Saadati M, Ehemann V, Benner A, Pfister S, Fischer M, Westermann F, p19-INK4d inhibits neuroblastoma cell growth, induces differentiation and is hypermethylated and downregulated in MYCN-amplified neuroblastomas. Human Molecular Genetics, 2014. 23(25):6826-37.
  • Henrich, K.O., T. Bauer, J. Schulte, V. Ehemann, H. Deubzer, S. Gogolin, D. Muth, M. Fischer, A. Benner, R. Konig, M. Schwab, and F. Westermann, CAMTA1, a 1p36 tumor suppressor candidate, inhibits growth and activates differentiation programs in neuroblastoma cells. Cancer Research, 2011. 71(8): p. 3142-51.
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