Engineering von Zellidentitäten­ und Krankheitsmodellen

Jede Zelle unseres Körpers trägt dasselbe Erbgut – und doch unterscheiden sich eine Nervenzelle, eine Muskelzelle und eine Leberzelle grundlegend. Die Identität einer Zelle wird von Transkriptionsfaktoren gesteuert. Diese molekularen Hauptschalter aktivieren die richtigen Gene und halten die falschen Gene stumm. Dennoch können Zellen zwischen verschiedenen Zuständen wechseln, eine Eigenschaft, die man zelluläre Plastizität nennt. Sie ist für Entwicklung und Regeneration unverzichtbar. Gerät sie außer Kontrolle, trägt sie jedoch zur Entstehung von Krankheiten bei.

Indem wir untersucht haben, wie sich ein Zelltyp in einen anderen umwandeln lässt, haben wir ein neues Prinzip entdeckt und das Konzept der „Wächter-Repressoren“ eingeführt: Faktoren, die die Genprogramme anderer Zelltypen fortlaufend unterdrücken und so die Identität einer Zelle schützen. In Nervenzellen übernimmt MYT1L diese Rolle: Es blockiert zahlreiche alternative Identitäten, mit Ausnahme der neuronalen. Wir untersuchen, was geschieht, wenn solche Schutzmechanismen versagen: bei Krebs, bei neurologischen Entwicklungsstörungen und im Alter.

Die Herausforderung

Entfesselte zelluläre Plastizität gilt als Kennzeichen des Krebses. Tumorzellen verlieren ihre ursprüngliche Identität, nehmen stammzellähnliche Eigenschaften an und wechseln zwischen verschiedenen Zuständen. Diese Plastizität hilft ihnen zu wachsen und sich der Behandlung zu entziehen. Das Glioblastom, der aggressivste Hirntumor bei Erwachsenen, und Leberkrebs, eine der weltweit häufigsten Krebstodesursachen, sind dafür Paradebeispiele.

Unser Ansatz

Wir entschlüsseln, wie Wächter-Repressoren Zellen in Schach halten und wie Tumoren sich ihnen entziehen. Wir konnten zeigen, dass die Wiederherstellung solcher Schutzfaktoren das Wachstum und die Wandlungsfähigkeit von Tumoren bremsen kann. Darauf aufbauend verfolgen wir eine „Lock-and-Kill“-Strategie: Krebszellen werden zunächst in einem stabilen, verwundbaren Zustand fixiert und anschließend mit etablierten Therapien wie Chemo- und Strahlentherapie ausgeschaltet.
 

Die Herausforderung

Neurologische Entwicklungsstörungen wie Autismus oder geistige Behinderung betreffen Millionen Menschen und haben sehr vielfältige genetische Ursachen. Lebende Gehirnzellen von Betroffenen sind praktisch unzugänglich, und gezielte Therapien fehlen weitgehend.

Unser Ansatz

Wir erzeugen menschliche Nervenzellen und Gehirn-Organoide aus Stammzellen, darunter von Patientinnen und Patienten stammende sowie gezielt genetisch veränderte Zelllinien, und kombinieren diese mit genetischen Mausmodellen, um zu entschlüsseln, wie Risikogene die Identität und Funktion von Nervenzellen stören. Am Beispiel des MYT1L-Syndroms konnten wir zeigen, dass der Verlust eines neuronalen Wächters zu Nervenzellen mit „verwirrter“ Identität und veränderter Aktivität führt. Einige dieser Veränderungen ließen sich mit einem zugelassenen Medikament umkehren, sogar nach Abschluss der Hirnentwicklung. Ob dies Patientinnen und Patienten hilft, muss noch in klinischen Studien geprüft werden. Diesen Ansatz übertragen wir nun auf weitere Risikogene und Therapiestrategien.

Die Herausforderung

Die meisten Nervenzellen entstehen vor der Geburt und müssen ihre Identität ein Leben lang bewahren. Mit zunehmendem Alter lassen die Mechanismen nach, die diese Identität schützen, und Zellen können in weniger funktionsfähige Zustände abgleiten. Ein solcher Identitätsverlust wird zunehmend mit dem Altern und mit neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer in Verbindung gebracht. Ob er Ursache oder Folge des Alterns ist, ist jedoch unbekannt.

Unser Ansatz

Wir untersuchen, ob neuronale Wächter wie MYT1L im Alter schwächer werden und ob der daraus resultierende Identitätsverlust die Nervenzellalterung vorantreibt. Außerdem erforschen wir, ob sich alternde Nervenzellen durch eine Stärkung ihrer Zellidentität gesund erhalten lassen – als Alternative zu Verjüngungsstrategien, die die Zellidentität vorübergehend lockern.