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Gift aus Knollenblätterpilz stoppt Bauchspeicheldrüsenkrebs in Mäusen

Nr. 15 | 02.04.2012 | von Koh

Wissenschaftler im Deutschen Krebsforschungszentrum koppelten das Pilzgift Amanitin an einen Antikörper, der ein krebstypisches Zielmolekül erkennt. Der Antikörper wirkt als Lenkwaffe, die ihre giftige Fracht gezielt zu den Krebszellen transportiert. Der giftbeladene Antikörper stoppte das Wachstum verschiedener Krebszellen in der Kulturschale und ließ auf Mäuse übertragene Bauchspeicheldrüsentumoren sogar vollständig verschwinden.

Knollenblätterpilz. Bild: Marion, pixelio.de

Pilzfreunde lässt der bloße Gedanke an eine Verwechslung erschauern: Der dem gewöhnlichen Champignon ähnelnde Knollenblätterpilz enthält eines der tödlichsten Gifte des Pflanzenreichs, das α-Amanitin. Die Substanz tötet ausnahmslos jede Zelle, ob gesund oder zu Krebs entartet. Im Deutschen Krebsforschungszentrum und im Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen Heidelberg entwickelte nun der Immunologe Dr. Gerhard Moldenhauer gemeinsam mit dem Biochemiker Professor Dr. Heinz Faulstich, Max-Planck-Institut für Medizinische Forschung, eine Methode, um mit dem gefürchteten Pilzgift Krebszellen zu vernichten, ohne aber den Körper zu schädigen.

Der Trick dabei ist, das Gift gezielt, gewissermaßen per Taxi, zur richtigen Adresse im Körper zu liefern. So hat es kaum Gelegenheit, unterwegs Schaden anzurichten. Das Taxi ist in diesem Fall ein Antikörper, dessen hochspezifische Greifarme am krebstypischen Zelloberflächenprotein EpCAM andocken. Das Pilzgift ist chemisch stabil an den Antikörper gekoppelt.

In der Kulturschale stoppte der giftbeladene Antikörper das Wachstum von Bauchspeicheldrüsen-, Darm-, Brust- und Gallengangkrebszellen. Bei Mäusen, denen Bauchspeicheldrüsenkrebs des Menschen eingepflanzt worden war, hemmte schon eine einmalige Antikörpergabe das Krebswachstum. Zweimalige Injektion des Antikörpers in höherer Dosierung ließ bei 90 Prozent der Tiere den Tumor sogar ganz verschwinden. Trotz der hohen Dosierung zeigten die Tiere keinerlei Leber- oder sonstige Organschäden, die auf das Gift zurückzuführen wären.

EpCAM, das die Heidelberger Immunologen als Erkennungsstruktur der Tumorzellen ausgewählt haben, ist ein charakteristisches Membranprotein von Epithelzellen. Dieser Zelltyp kleidet alle inneren und äußeren Grenzflächen des Körpers aus. Die meisten bösartigen Tumoren entstehen aus solchen Epithelgeweben. Sehr viele darunter, etwa Bauchspeicheldrüsenkrebs, Brust- und Eierstockkrebs, Gallengangskarzinome oder Kopf/Hals-Tumoren, bilden EpCAM im Übermaß – was häufig mit einer besonders schlechten Prognose der Erkrankung einhergeht. Daher gilt EpCAM als geeignete Zielstruktur, um Tumorzellen anzugreifen.

„Behandlungen mit ungekoppelten Antikörpern gegen EpCAM wurden bereits klinisch erprobt, etwa bei Brustkrebs. Sie sollten den Krebs allein mit den Waffen des Immunsystems attackieren, haben sich aber als klinisch unwirksam erwiesen“, sagt Gerhard Moldenhauer. „Unser Amanitin-gekoppelter Antikörper hat dagegen ein weitaus höheres Potenzial, Krebszellen zu vernichten.“

Details sind lebenswichtig

An jeden Antikörper sind etwa vier bis acht Giftmoleküle gekoppelt. Amanitin gilt als besonders geeignet. Es ist so klein, dass es von den Immunzellen nicht als fremd erkannt wird, andererseits aber auch robust genug, um es gut chemisch koppeln zu können. „Bei der Entwicklung von giftgekoppelten Antikörpern gibt es extrem viel zu beachten“, erklärt Moldenhauer. „Die Krebszelle muss das Zielmolekül mitsamt dem angedockten Antikörper regelmäßig ins Zellinnere holen, denn nur dort kann das Gift wirken. Im Zellinneren muss sich das Gift vom Antikörper lösen, sonst ist es nicht wirksam. Ein großer Vorteil ist, dass Amanitin dabei nicht von den Enzymen der Zelle inaktiviert wird. Außerdem darf es auf dem Transport durch den Körper keinesfalls verloren gehen – das könnte zu schweren Nebenwirkungen führen.“

Die Dosierung des Amanitin-Antikörpers muss äußerst sorgfältig ausgelotet werden. Zum einen reagieren Leberzellen hochempfindlich auf das Pilzgift, zum anderen tragen auch andere gesunde Zellen das EpCAM-Molekül und sind dadurch gefährdet. Die Ergebnisse an Mäusen stimmen Gerhard Moldenhauer jedoch zuversichtlich: „Trotz hoher Dosierung haben wir keine Organschäden bei den Tieren beobachtet. Wir gehen daher davon aus, dass es ein ausreichendes therapeutisches Fenster für eine Dosierung gibt, die Krebszellen tötet, gesundes Gewebe aber unbeeinträchtigt lässt.“

Moldenhauer, der bereits große Erfahrung mit der Entwicklung therapeutischer Antikörper hat, plant bereits Amanitin-gekoppelte Lenkwaffen gegen andere Krebserkrankungen: So tragen auch bestimmte Leukämie- und Lymphomzellen hochspezifische Oberflächenmoleküle, die sich als Zielstrukturen für giftbeladene Antikörper eignen.

Gerhard Moldenhauer, Alexei V. Salnikov, Sandra Lüttgau, Ingrid Herr, Jan Anderl und Heinz Faulstich: Therapeutic Potential of Amanitin-Conjugated Anti-Epithelial Cell Adhesion Molecule Monoclonal Antibody Against Pancreatic Carcinoma. JNCI Journal of the National Cancer Institute 2012; DOI: 10.1093/jnci/djs140

Das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) ist mit mehr als 3.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern die größte biomedizinische Forschungseinrichtung in Deutschland. Über 1.300 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler erforschen im DKFZ, wie Krebs entsteht, erfassen Krebsrisikofaktoren und suchen nach neuen Strategien, die verhindern, dass Menschen an Krebs erkranken. Sie entwickeln neue Methoden, mit denen Tumoren präziser diagnostiziert und Krebspatienten erfolgreicher behandelt werden können. Beim Krebsinformationsdienst (KID) des DKFZ erhalten Betroffene, interessierte Bürger und Fachkreise individuelle Antworten auf alle Fragen zum Thema Krebs. Gemeinsam mit Partnern aus den Universitätskliniken betreibt das DKFZ das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) an den Standorten Heidelberg und Dresden, in Heidelberg außerdem das Hopp-Kindertumorzentrum KiTZ. Im Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), einem der sechs Deutschen Zentren für Gesundheitsforschung, unterhält das DKFZ Translationszentren an sieben universitären Partnerstandorten. Die Verbindung von exzellenter Hochschulmedizin mit der hochkarätigen Forschung eines Helmholtz-Zentrums an den NCT- und den DKTK-Standorten ist ein wichtiger Beitrag, um vielversprechende Ansätze aus der Krebsforschung in die Klinik zu übertragen und so die Chancen von Krebspatienten zu verbessern. Das DKFZ wird zu 90 Prozent vom Bundesministerium für Bildung und Forschung und zu 10 Prozent vom Land Baden-Württemberg finanziert und ist Mitglied in der Helmholtz-Gemeinschaft Deutscher Forschungszentren.

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