Präzisions-Sarkomforschung

Unsere Forschung

Sarkome werden im Wesentlichen in zwei Gruppen unterteilt: Knochensarkome und Weichgewebssarkome. Sie weisen eine bemerkenswerte genetische und histologische Vielfalt auf, die sich in mehr als 150 Subtypen gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) widerspiegelt und ihrerseits erhebliche diagnostische wie therapeutische Schwierigkeiten mit sich bringt. „Adressierbare" Veränderungen, die ein Ansprechen auf konventionelle oder zielgerichtete Krebsmedikamente vorhersagen und/oder unmittelbare Angriffspunkte für eine therapeutische Intervention darstellen, fehlen in der Mehrzahl der Fälle, da die Ereignisse, welche die Sarkomentstehung vorantreiben, nur unvollständig verstanden sind.

Die durch das Emmy-Noether-Programm der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) geförderte Arbeitsgruppe Precision Sarcoma Research wurde eingerichtet, um das Verständnis der Sarkomentstehung zu vertiefen und Zielstrukturen für eine biologische Stratifizierung sowie für eine molekular-mechanismusgeleitete therapeutische Intervention zu identifizieren.

Wir haben eine integrierte Pipeline aufgebaut, die Grundlagenforschung und Translation miteinander verbindet: Sie beginnt bei der klinischen Entdeckung und führt über eine belastbare experimentelle Validierung, mit dem Ziel, klinisch relevante therapeutische Zielstrukturen und Biomarker für die Evaluation bei Patientinnen und Patienten mit Sarkom bereitzustellen. Unser Ansatz besteht darin, subtypspezifische Krankheitsprogramme von Sarkomen zu kartieren, um zu verstehen, wie sie sich am wirksamsten angreifen lassen, die eigentliche Achillesferse.

Unser Team vereint Expertise in einem breiten Themenspektrum, das der Heterogenität der Sarkombiologie entspricht: strukturelle Genomik, genomische Instabilität und DNA-Schadensbiologie; Immunzelltypen und Wechselwirkungen innerhalb der Tumormikroumgebung; Energiestoffwechsel und Metabolomik; sowie breiter anwendbare Analyseverfahren einschließlich maschinellen Lernens und Multi-Omics-Faktoranalyse. Diese Breite erlaubt es uns, die Biologie eines vielfältigen Spektrums von Sarkomsubtypen über die gesamte Bandbreite genetischer Veränderungen hinweg zu untersuchen, von fusionsgetriebenen Sarkomen bis hin zu solchen mit ausgeprägter genomischer Instabilität, von Weichgewebs- bis zu Knochensarkomen und von häufigen bis zu ultraseltenen Entitäten.

Projektspezifisch setzen wir modernste Technologieplattformen ein, darunter Long-Read-Sequenzierung, Einzelkernsequenzierung (scATAC, scRNA-seq, scWGS) und räumliche Transkriptomik, um tiefere Einblicke in die Biologie dieser Tumoren zu gewinnen. Die mechanistische Untersuchung ausgewählter Veränderungen wird durch unser wachsendes Panel an Modellsystemen und ein umfassendes funktionsgenomisches Instrumentarium (z. B. CRISPR/Cas9-Bibliotheken) ermöglicht. Eine solide biologische Grundlage und eine belastbare Validierung stellen sicher, dass die wenigen translationalen Gelegenheiten bei diesen seltenen Krebserkrankungen mit den bestmöglichen Erfolgsaussichten verfolgt werden.

Unser Ziel ist ein evidenzbasierter Weg nach vorn und eine verbesserte klinische Versorgung für jede Patientin und jeden Patienten mit Sarkom.

Leiomyosarkome und andere Sarkome mit hoher chromosomaler Instabilität

Sarkome mit hoher chromosomaler Instabilität (CIN) stellen eine besonders anspruchsvolle Untergruppe dar, da sie eine ausgeprägte intratumorale Heterogenität aufweisen und kein wiederkehrender Treiber vorliegt, der sich direkt oder über sekundäre Abhängigkeiten adressieren ließe. Zu den Subentitäten der High-CIN-Sarkome zählen unter anderem das Leiomyosarkom, das myxofibrosarkom und das Osteosarkom. Ein häufiges, therapeutisch bislang jedoch ungenutztes Merkmal von High-CIN-Sarkomen ist der Verlust des Chromatin-Remodelling-Faktors ATRX, der mit der Aktivierung des Signalwegs der alternativen Telomerverlängerung (alternative lengthening of telomeres, ALT) einhergeht. ALT geht durchgehend mit einem aggressiven Krankheitsverlauf und einem schlechteren Überleben einher als die kanonische, TERT-vermittelte Telomererhaltung. Aufbauend auf unserer ersten Beobachtung eines häufigen Auftretens von ALT im Leiomyosarkom (Chudasama et al., 2018) haben wir in der Arbeitsgruppe Precision Sarcoma Research ein vergleichend-genomisches Rahmenkonzept entwickelt, um Prävalenz, Biologie und Vulnerabilitäten von ALT über Sarkome hinweg zu bestimmen und sein Potenzial als gemeinsamer Nenner zu bewerten.

Bislang haben wir mehr als 800 humane Sarkomproben untersucht, um die Häufigkeit von ALT in verschiedenen Sarkom-Subentitäten zu ermitteln. Im Anschluss an diese Stratifizierung haben wir integrative Multi-Omics-Analysen eingesetzt, um genetische Veränderungen zu identifizieren, die ALT-positive von ALT-negativen Tumoren unterscheiden, und so ALT-assoziierte Aberrationen aufzudecken, die sich direkt oder über sekundäre Abhängigkeiten adressieren lassen könnten. Anhand eines umfangreichen Panels seltener Sarkomzelllinien und patientenabgeleiteter Xenotransplantate (PDX) validieren wir die „Druggability" der Kandidatenveränderungen und charakterisieren diese mechanistisch mittels Phosphoproteomik, um die Grundlage dafür zu schaffen, ALT-spezifische Zielstrukturen für eine Evaluation im klinischen Kontext zu benennen. Darüber hinaus entwickeln wir Methoden, um den Einfluss der Heterogenität von Telomererhaltungsmechanismen zu erfassen, unter Einsatz von Werkzeugen des maschinellen Lernens (Belova et al. 2023, bioRxiv) und räumlich auflösender Technologien (Frank et al., Nucleic Acids Res 2022).

Unsere aktuelle Arbeit zur vergleichenden Genomik ALT-positiver und ALT-negativer komplexer Sarkome und zur Entdeckung eines ALT-assoziierten Mechanismus der „Telomerheilung" finden Sie hier (bioRxiv, in Revision bei Nature Communications): https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.17.725728v2

Sarkom-Projekte

Diagramm zur Darstellung von Telomerverlängerungsmechanismen in Krebsarten. Links: TERT+-Sarkome mit telomeraseabhängiger Verlängerung (15 % der Krebserkrankungen). Rechts: ALT+-Sarkome mit alternativer Telomerverlängerung (85 %). Unterhalb: Multi-Omics-Analyse zur Validierung von ALT-assoziierten Abweichungen.

Telomere sind Nukleotidsequenzen, die aus 5'-TTAGGG-3'-Tandemwiederholungen bestehen und eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der genomischen Integrität spielen, indem sie die Enden der Chromosomen mit Hilfe des Telomer-Shelterin-Komplexes vor DNA-Schäden schützen. Die Replikation der Telomere wird von der Telomerase durchgeführt. Um replikative Unsterblichkeit zu erreichen, reaktivieren etwa 85 % der Krebsarten die TERT-Expression. Die verbleibenden 15 % der Krebsarten erhalten die Telomerlänge durch einen telomeraseunabhängigen Mechanismus aufrecht, der als alternative Verlängerung der Telomere (ALT) bezeichnet wird. Unsere frühere Arbeit (Chudasama et al. Nat Comms 2018) und die anderer Forscher hat gezeigt, dass ALT ein häufiges Merkmal von Sarkomen ist, das zur Tumorprogression beiträgt. Da es sich bei ALT um einen krebszellspezifischen Prozess handelt, stellt sie ein attraktives therapeutisches Ziel dar, allerdings ist die Landschaft der auf ALT abzielenden Medikamente nicht gut etabliert. Die Untersuchung von Genen, die an der ALT beteiligt sind, könnte neue Biomarker für eine gezielte Behandlung dieser aggressiven Tumoren aufzeigen.

Bisher haben wir >800 menschliche Sarkom-Tumorproben untersucht, um die Häufigkeit von ALT in verschiedenen Sarkom-Untergruppen zu ermitteln. Nach dieser Stratifizierung haben wir eine integrative Multi-omics-Analyse durchgeführt, um genetische Veränderungen zu identifizieren, die ALT-positive Tumoren von ALT-negativen Tumoren unterscheiden, um ALT-assoziierte Aberrationen zu ermitteln, die direkt oder über sekundäre Abhängigkeiten angegriffen werden können. Anhand eines großen Panels seltener Sarkom-Zelllinien und von Patienten stammenden Xenotransplantaten validieren wir die „Medikamentenfähigkeit“ der in Frage kommenden Veränderungen und charakterisieren diese mechanistisch mit Hilfe der Phospho-Proteomik, um die Grundlage für die Auswahl ALT-spezifischer Ziele für die klinische Bewertung zu schaffen. Darüber hinaus entwickeln wir Methoden, um die Auswirkungen der Heterogenität der Telomererhaltungsmechanismen mithilfe von maschinellen Lernwerkzeugen (Belova et al. 2023 biorXiv) und räumlich aufgelösten Technologien (Frank et al. Nucleic Acids Res 2022) zu untersuchen.

Pan-Cancer Projekte

Krebsmetastasen sind der stärkste Faktor, der zur krebsbedingten Sterblichkeit beiträgt. Trotz erheblicher Fortschritte ist die Früherkennung und genaue Vorhersage von Metastasen nach wie vor ein wichtiges ungelöstes Problem in der Krebsforschung. An dem innovativen Forschungsprojekt DECIPHER-M, das von der Nationalen Dekade gegen den Krebs des Bundesministeriums für Bildung und Forschung gefördert wird, sind Wissenschaftler aus Aachen, Dresden, Essen, Heidelberg, Mainz und München beteiligt, die einen interdisziplinären Ansatz verfolgen, der darauf abzielt, die komplexen Mechanismen der Krebsausbreitung mithilfe modernster KI-Technologien zu entschlüsseln.

DECIPHER-M verfolgt dabei einen einzigartigen Ansatz, bei dem eine neue Form der künstlichen Intelligenz (KI), sogenannte multimodale foundationmodelle, zum Einsatz kommt. In diesem Projekt werden diese Modelle eingesetzt, um ein breites Spektrum von Daten wie radiologische Bilder, pathologische Berichte und genetische Informationen eines Patienten gemeinsam zu analysieren. Auf diese Weise sollen grundlegende Fragen zur Metastasierung beantwortet werden, z. B. die Mechanismen ihres Auftretens, die Möglichkeit, vorherzusagen, wer sie wo entwickeln könnte, und welche Art von Behandlung für verschiedene Patienten am wirksamsten sein könnte.

Darüber hinaus wird DECIPHER-M praktische Tools bereitstellen, die auf einzelne Patienten angewandt werden können, um das Screening und die Behandlung in Fällen mit hohem Metastasierungsrisiko anzupassen. Mit diesen Instrumenten soll insbesondere die wirksamste Behandlung für einzelne Patienten mit metastasierender Erkrankung vorhergesagt werden, damit diese Patienten wirksamer behandelt werden können.

Priya Chudasama leitet das Teilprojekt 8, das sich der Verknüpfung grundlegender KI-Modelle mit klinisch verwertbaren Erkenntnissen widmet, indem es die biologischen Grundlagen ausgewählter uni- und multimodaler Signaturen aufklärt. Mit einem starken Forschungsschwerpunkt auf Sarkomen - einer heterogenen und seltenen Gruppe bösartiger Erkrankungen - ist unser Team bestrebt, sowohl deren Gemeinsamkeiten als auch Unterschiede zu häufigeren Krebsarten zu erforschen, insbesondere im Zusammenhang mit den Mechanismen der Metastasenbildung und -diagnose. Diese Untersuchung kann uns dabei helfen, die Herausforderung der Datenknappheit bei seltenen Krebsarten durch den Einsatz von KI-Ansätzen zu bewältigen. Schließlich koordiniert Priya in Zusammenarbeit mit Cindy Körner und Markus Wartenberg vom NCT und DKFZ-Patientenbeirat sowie einem bundesweiten Netzwerk von Patientenvertretern die patientenbezogenen Forschungsinitiativen des Konsortiums.