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Spezifischer Inhibitor ermöglicht Untersuchung eines rätselhaften Enzyms

Nr. 56c | 10.10.2022 | von Koh

Das Enzym HDAC10 ist an einer Vielzahl zellulärer Prozesse beteiligt, die mit der Entstehung einer Reihe von Krankheiten im Zusammenhang stehen. Doch oft ist nicht genau bekannt, welche Rolle HDAC10 im Krankheitsprozess spielt.
Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) haben nun erstmals einen hochselektiven Hemmstoff synthetisiert, mit dessen Hilfe sich die Funktion von HDAC10 untersuchen lässt.

Der Inhibitor DKFZ-748 bindet passgenau an das Enzym HDAC 10
© Steimbach / DKFZ

Histon-Deacetylasen (HDAC) sind eine Familie von 18 Enzymen, die größtenteils in die Epigenetik der Zellen eingreifen und beeinflussen, welche Gene in einer Zelle abgelesen werden. HDAC-Enzyme spielen bei der Entstehung vieler Krankheiten eine Rolle, auch bei zahlreichen Krebserkrankungen. Bereits heute sind fünf Wirkstoffe, die auf HDAC-Enzyme abzielen, als Medikamente zugelassen.

Innerhalb der großen Gruppe der HDAC gilt HDAC10 als besonders rätselhafter Vertreter. Im Gegensatz zur Mehrheit seiner Familienmitglieder wirkt dieses Enzym nicht epigenetisch, wird aber mit wichtigen physiologischen Prozessen wie Autophagie, DNA-Reparatur, Angiogenese und Zellproliferation in Verbindung gebracht. Darüber hinaus berichten Studien, dass es an Entzündungskrankheiten und der Abstoßung von Transplantaten beteiligt ist.

Um die genaue Funktion von HDAC10 zu untersuchen, standen bislang allerdings nur Hemmstoffe zur Verfügung, die auch eine Reihe andere HDAC-Familienmitglieder blockieren, oder das Enzym wurde aufwändig genetisch ausgeschaltet. Einem Team um Aubry Miller vom Deutschen Krebsforschungszentrum ist nun erstmals die Entwicklung eines spezifischen HDAC10-Inhibitors gelungen.

HDAC10 entfernt Acetylgruppen von so genannten Polyaminen, einer Klasse von biologischen Verbindungen, die in der Zelle vielfältige Aufgaben übernehmen. Dabei zeigt das Enzym eine starke Vorliebe für bestimmte Vertreter dieser Substanzklasse. Ausgehend von dieser Spezifität gelang es dem DKFZ-Team, auf der Basis eines bereits bekannten Medikaments, das nicht selektiv HDAC-Enzyme blockiert, einen hochspezifischen HDAC10-Inhibitor zu synthetisieren.

Der DKFZ-748 genannte Wirkstoff ist kaum toxisch für Zellen und daher gut geeignet, um die Funktion von HDAC10 sowie auch die seiner Substrate, der Polyamine, zu untersuchen. Das Forscherteam konnte zeigen, dass Behandlung von Zellen mit DKFZ-748 die Funktionen von HDAC10 komplett unterdrückt.

An Tumorzellen (HeLa) wiesen die Forscher in Zellkultur nach, dass Hemmung von HDAC10 durch DKFZ-748 das Wachstum von Krebszellen drosselte, wenn nicht ausreichend Polyamine zur Verfügung standen. „Das ist ein Hinweis darauf, dass HDAC10 normalerweise Acetylgruppen von den Polyaminen entfernt, die wir mit der Nahrung zu uns nehmen. Durch die Entfernung der Acetylgruppe werden die Polyamine für Tumorzellen nutzbar, die für ihr Wachstum auf diese Verbindungen angewiesen sind", erläutert Raphael Steimbach, Erstautor der Studie, eine neuentdeckte Funktion von HDAC10.

„HDAC10 scheint den Krebszellen offenbar alternative Quellen für Polyamine zu erschließen", sagt Studienleiter Aubry Miller. „Eine HDAC10-Hemmung könnte daher möglicherweise die Wirkung von Polyamin-blockierenden Krebstherapeutika unterstützen, die derzeit in klinischen Studien erprobt werden."

Raphael R. Steimbach, Corey J. Herbst-Gervasoni, Severin Lechner, Tracy Murray Stewart, Glynis Klinke, Johannes Ridinger, Magalie Géraldy, Gergely Tihanyi, Jackson R. Foley, Ulrike Uhrig, Bernhard Kuster, Gernot Poschet, Robert A. Casero Jr., Guillaume Médard, Ina Oehme, David W. Christianson, Nikolas Gunkel, Aubry K. Miller: Aza-SAHA Derivatives are Selective Histone Deacetylase 10 Chemical Probes That Inhibit Polyamine Deacetylation and Phenocopy HDAC10 Knockout.
Journal of the American Chemical Society 2022, DOI 10.1021/jacs.2c05030

 

Das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) ist mit mehr als 3.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern die größte biomedizinische Forschungseinrichtung in Deutschland. Über 1.300 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler erforschen im DKFZ, wie Krebs entsteht, erfassen Krebsrisikofaktoren und suchen nach neuen Strategien, die verhindern, dass Menschen an Krebs erkranken. Sie entwickeln neue Methoden, mit denen Tumoren präziser diagnostiziert und Krebspatienten erfolgreicher behandelt werden können. Beim Krebsinformationsdienst (KID) des DKFZ erhalten Betroffene, interessierte Bürger und Fachkreise individuelle Antworten auf alle Fragen zum Thema Krebs. Gemeinsam mit Partnern aus den Universitätskliniken betreibt das DKFZ das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) an den Standorten Heidelberg und Dresden, in Heidelberg außerdem das Hopp-Kindertumorzentrum KiTZ. Im Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), einem der sechs Deutschen Zentren für Gesundheitsforschung, unterhält das DKFZ Translationszentren an sieben universitären Partnerstandorten. Die Verbindung von exzellenter Hochschulmedizin mit der hochkarätigen Forschung eines Helmholtz-Zentrums an den NCT- und den DKTK-Standorten ist ein wichtiger Beitrag, um vielversprechende Ansätze aus der Krebsforschung in die Klinik zu übertragen und so die Chancen von Krebspatienten zu verbessern. Das DKFZ wird zu 90 Prozent vom Bundesministerium für Bildung und Forschung und zu 10 Prozent vom Land Baden-Württemberg finanziert und ist Mitglied in der Helmholtz-Gemeinschaft Deutscher Forschungszentren.

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