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Tumormutationslast als Biomarker bei Krebs: Wissenschaftler überprüfen die Leistung von sechs Gentests

Nr. 12a | 03.03.2020 | von Fel

Die Menge an erworbenen Veränderungen im Erbgut im Tumorgewebe, die sogenannte Mutationslast, wird von Medizinern zunehmend als Biomarker genutzt, um vorhersagen zu können, welche Patienten von einer Immuntherapie profitieren könnten. Auf dem Markt gibt es inzwischen verschiedene Tests, die durch Analyse mehrerer hundert Gene Rückschlüsse auf diese Mutationslast zulassen. Heidelberger Wissenschaftler haben nun sechs Gentests auf ihre Zuverlässigkeit untersucht. Dies ist ein wichtiger Schritt vor dem Einsatz dieser Multi-Gen-Panels in der klinischen Routinediagnostik.
Das NCT Heidelberg ist eine gemeinsame Einrichtung des Deutschen Krebsforschungszentrums, des Universitätsklinikums Heidelberg und der Deutschen Krebshilfe.

© Universitätsklinikum Heidelberg

Immuncheckpoint-Inhibitoren sind bei fortgeschrittenen Krebserkrankungen eine wichtige Therapieoption. Trotz gleicher Diagnose sprechen allerdings einzelne Patientengruppen unterschiedlich auf die Immuntherapie an. Biomarker können helfen, eine bessere Vorhersage für den Therapieverlauf zu treffen. Ein solcher Biomarker ist die Anzahl der Mutationen im Erbgut der Tumorzelle, die sogenannte Tumormutationslast (TMB). Je mehr erworbene Genveränderungen sich im Tumor finden, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit, dass die körpereigene Immunabwehr aktiviert wird und neue Wirkstoffe, wie beispielsweise die sogenannten Checkpoint-Inhibitoren, wirken.

Um die Mutationslast im Tumorgewebe zu bestimmen, werden aktuell vor allem zwei Verfahren eingesetzt: Bei der Exom-Sequenzierung – auch Whole-Exome Sequencing (WES) genannt – werden alle circa 20.000 Gene entschlüsselt, die für die Eiweißmoleküle in einer Zelle kodieren. „Die WES-Analyse liefert uns sehr genaue und verlässliche Daten, deren Auswertung und Interpretation Grundlage für weitere Therapieempfehlungen sein kann. Allerdings ist das Verfahren mit einer Analysezeit von drei bis vier Wochen relativ langwierig und daher für die breite klinische Routinediagnostik bislang noch nicht geeignet. Auch sehr kleine Gewebeproben sind mitunter schwierig mittels WES zu analysieren", erklärt Stefan Fröhling, Geschäftsführender Direktor am NCT Heidelberg und Leiter der Abteilung für Translationale Medizinische Onkologie am DKFZ.

Bei einer Gen-Panel-Untersuchung wird eine kleinere Anzahl von mehreren hundert Genen in kürzerer Zeit analysiert. Die Methode lässt auf Basis der untersuchten Genabschnitte eine Schätzung der Mutationslast im Tumorgewebe zu. Auch methodisch ist das Verfahren weniger aufwändig, da im Gegensatz zur WES-Analyse kein frisches Tumormaterial benötigt wird. Die Untersuchung kann an paraffineingebetteten Gewebeschnitten erfolgen, wie sie üblicherweise für die Diagnose genutzt werden und in der Pathologie vorliegen. Seit Kurzem kann sogar Tumor-DNA aus dem Blut des Patienten für die Multi-Gen-Analyse verwendet werden.

Mittlerweile sind mehrere Gentests für die Bestimmung der Tumormutationslast erhältlich, die in einem Labor eingesetzt werden können. „Allerdings fehlte bisher eine detaillierte Bewertung der Gesamtleistung dieser TMB-Tests. Wir haben uns daher gefragt, inwieweit die Ergebnisse der unterschiedlichen Tests, auch über verschiedene Einrichtungen hinweg, vergleichbar sind. Zudem hat uns interessiert, ob die Methode ähnlich zuverlässige Aussagen liefert wie die Exom-Sequenzierung und welche Faktoren die Messungen beeinflussen", berichtet Albrecht Stenzinger, Leiter des Molekularpathologischen Zentrums am Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Heidelberg (UKHD) und Wissenschaftler am Deutschen Zentrum für Lungenforschung (DZL).

In einer aktuellen Untersuchung haben die Wissenschaftler und Ärzte mehrerer Universitätspathologien in Deutschland und der Schweiz unter der Schirmherrschaft der Qualitätssicherungs-Initiative Pathologie (QuiP) die Leistung und Qualität von sechs verschiedenen Gentests an 20 Tumorproben überprüft, untereinander verglichen und der Analysegenauigkeit des WES-Verfahrens gegenübergestellt. Die Gewebeproben stammten von Patienten mit Lungenkrebs, Kopf-Hals-Tumoren und Darmkrebserkrankungen. Jede Tumorprobe wurde mit den sechs Gen-Panels und an 15 Institutionen mehr als 20 Mal getestet, was zu über 450 Datensätzen führte. Mit einer Übereinstimmung von 87,7 Prozent waren die Ergebnisse zwischen den Panel-Tests und den Zentren sehr gut vergleichbar. In 74,9 Prozent stimmten die Untersuchungsdaten zur TMB Bestimmung aus den Gen-Panel-Tests mit den Analysen der WES überein.

Die Studie hat gezeigt, dass man mit den untersuchten Gen-Panels die Tumormutationslast näherungsweise bestimmen kann und ein verlässliches Ergebnis erhält. Damit können künftig Patienten gezielt auswählen werden, die von einer Immuntherapie profitieren könnten. „Unsere Studienergebnisse sind ein wichtiger Beitrag zur Bewertung solcher Gentests vor einem Einsatz in der klinischen Routinediagnostik", sagt Matthias Schlesner, Leiter der Nachwuchsgruppe Bioinformatik und Omics Data am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und Wissenschaftler des DZL. „Wir konnten aber auch Faktoren identifizieren, die die Ergebnisse der Gentests in der täglichen Praxis beeinflussen. Hierzu gehören beispielsweise die Anzahl der Tumorzellen im Gewebeschnitt oder auch die Qualität der enthaltenen DNA. Weitere Untersuchungen werden sich daher auch damit beschäftigen, diese Störfaktoren zu reduzieren und einheitliche bioinformatische Analyseverfahren zu entwickeln", ergänzt Stenzinger.

Originalpublikation
A. Stenzinger, V. Endris, J. Budczies, S. Merkelbach-Bruse, D. Kazdal, W.Dietmaier, N. Pfarre, U. Siebolts, M. Hummelg, Sylvia Heroldh, J. Andreas, M. Zoche, L. Tögel, E. Rempel, Jörg Maas, D. Merino, M. Stewart, K. Zaoui, M. Schlesner, H. Glimm, S. Fröhling, J. Allen, D. Horst, G. Baretto, C. Wickenhauser, M.s Tiemann, M. Evert, H. Mochj, T. Kirchner, R. Büttner, P. Schirmacher, A. Jung, F. Haller, Wilko Weichert, M. Dietel (2020) Harmonization and Standardization of Panel-Based Tumor Mutational Burden (TMB) Measurement: Real-World Results and Recommendations of the QuIP StudyJournal of Thoracic Oncology (JTO), https://www.jto.org/article/S1556-0864(20)30135-0/pdf

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Das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) ist mit mehr als 3.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern die größte biomedizinische Forschungseinrichtung in Deutschland. Über 1.300 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler erforschen im DKFZ, wie Krebs entsteht, erfassen Krebsrisikofaktoren und suchen nach neuen Strategien, die verhindern, dass Menschen an Krebs erkranken. Sie entwickeln neue Methoden, mit denen Tumoren präziser diagnostiziert und Krebspatienten erfolgreicher behandelt werden können. Beim Krebsinformationsdienst (KID) des DKFZ erhalten Betroffene, interessierte Bürger und Fachkreise individuelle Antworten auf alle Fragen zum Thema Krebs. Gemeinsam mit Partnern aus den Universitätskliniken betreibt das DKFZ das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) an den Standorten Heidelberg und Dresden, in Heidelberg außerdem das Hopp-Kindertumorzentrum KiTZ. Im Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), einem der sechs Deutschen Zentren für Gesundheitsforschung, unterhält das DKFZ Translationszentren an sieben universitären Partnerstandorten. Die Verbindung von exzellenter Hochschulmedizin mit der hochkarätigen Forschung eines Helmholtz-Zentrums an den NCT- und den DKTK-Standorten ist ein wichtiger Beitrag, um vielversprechende Ansätze aus der Krebsforschung in die Klinik zu übertragen und so die Chancen von Krebspatienten zu verbessern. Das DKFZ wird zu 90 Prozent vom Bundesministerium für Bildung und Forschung und zu 10 Prozent vom Land Baden-Württemberg finanziert und ist Mitglied in der Helmholtz-Gemeinschaft Deutscher Forschungszentren.

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