Arbeitsgruppe Experimentelle Neuroonkologie

Prof. Dr. Frank Winkler

„Tumor Microtubes“ und Hirntum...

Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit unmittelbar klinisch relevanten, aber auch grundlagenwissenschaftlichen Fragestellungen bei Hirntumoren. Neben malignen Gliomen liegt dabei ein Schwerpunkt auf Hirnmetastasen. Zur optimalen Untersuchung der zellulären Prozesse der Tumorentstehung und –ausbreitung haben wir in unserem Labor im DKFZ Methoden der in vivo-Zweiphotonenmikroskopie weiterentwickelt. Diese erlauben das Studium von Hirntumorzellpopulationen und deren Genexpression, Blutgefäßen, Gliazellen, Neuronen, interzellulärer Kommunikation, und wichtigen physiologischen und therapeutischen Parametern wie Hypoxie, Blutflußgeschwindigkeit und Gefäßpermeabilität. Dadurch ist es erstmals möglich, im lebenden Organismus die komplexen und dynamischen Interaktionen von Zellen und Signalwegen bei der Entstehung und Progression von Hirntumorerkrankungen über lange Zeiträume in höchster Auflösung zu verfolgen.

Derzeit verfolgen wir fünf Hauptprojekte:

  • Die Rolle von “Tumor Microtubes" (TMs) bei der Gehirntumorprogression: wir entdeckten bei Astrozytomen (einschließlich Glioblastomen), dass extrem lange und ultradünne Fortsätze für die Tumorprogression und Therapieresistenz von hoher Relevanz sind (Osswald et al, Nature 2015). Das hieraus resultierende multizelluläre Netzwerk ermöglicht eine Kommunikation des Hirntumors als “Organismus” - und eine bessere zelluläre Homöostase, was zu einer erhöhten Widerstandsfähigkeit gegenüber Strahlentherapie führt. In derzeit laufenden Untersuchungen versuchen wir zu verstehen, 1) ob diese TMs auch für die Resistenz gegenüber anderen therapeutischen Ansätzen verantwortlich sind, 2) ob und in welcher Weise das astrozytäre Netzwerk mit nicht-malignen Zellen kommuniziert, und 3) wie die TMs und das funktionelle maligne Netzwerk therapeutisch optimal angegriffen werden können, um die Therapieresistenz zu minimieren (http://www.cell.com/trends/cancer/abstract/S2405-8033%2815%2900084-9).
  • Die Bedeutung der Tumorstammzellen für die Prozesse der Hirnmetastasierung: In diesem Projekt wird mit in vivo-Reportersystemen untersucht, ob Brustkrebs-Stammzellen tatsächlich maßgeblich für die einzelnen Schritte der Hirnmetastasierung sind, und ob deren spezifische Inhibition die Hirnmetastasierung stoppt.
  • Angiogenese und Invasion von Gliomen: Glioblastom-Primärzelllinien werden bezüglich ihrer Ausbreitungsmechanismen im normalen Gehirn, und ihrer Fähigkeit zur Gefäßneubildung (Angiogenese) untersucht. In Kooperationsprojekten mit der Industrie werden neue Möglichkeiten antiangiogener Therapie und deren Auswirkung auf Wachstum und Invasion von Gliomen sowie deren Ansprechen auf Strahlen- und Chemotherapie untersucht.
  • Hirntumorprophylaxe durch chronische antiangiogene Therapie
  • Die Rolle der Blut-Hirnschranke für die Therapie von Hirntumoren

Ausgewählte Publikationen

  • Matthias Osswald, Erik Jung, Felix Sahm, Gergely Solecki, Varun Venkataramani, Jonas Blaes, Sophie Weil, Heinz Horstmann, Benedikt Wiestler, Mustafa Syed, Lulu Huang, Miriam Ratliff, Kianush Karimian Jazi, Felix T. Kurz, Torsten Schmenger, Dieter Lemke, Miriam Gömmel, Martin Pauli, Yunxiang Liao, Peter Häring, Stefan Pusch, Verena Herl, Christian Steinhäuser, Damir Krunic, Mostafa Jarahian, Hrvoje Miletic, Anna S. Berghoff, Oliver Griesbeck, Georgios Kalamakis, Olga Garaschuk, Matthias Preusser, Samuel Weiss, Haikun Liu, Sabine Heiland, Michael Platten, Peter E. Huber, Thomas Kuner, Andreas von Deimling, Wolfgang Wick und Frank Winkler (2015): Brain tumour cells interconnect to a functional and resistant network. Nature DOI: 10.1038/nature16071
  • von Baumgarten L, Brucker D, Tirniceru A, Kienast Y, Grau S, Burgold S, Herms J, Winkler F (2011). Bevacizumab has differential and dose-dependent effects on glioma blood vessels and tumor cells. Clin Cancer Res 17:6192-205.
  • Kienast Y, von Baumgarten L, Fuhrmann M, Klinkert W, Goldbrunner R, Herms J, Winkler F (2010). Real-time imaging reveals the single steps of brain metastasis formation. Nature Medicine 16: 116-22.
  • Winkler F, Kienast Y, Fuhrmann M, von Baumgarten L, Burgold S, Mitteregger G, Herms J (2009). Imaging glioma cell invasion in vivo reveals mechanisms of dissemination and peritumoral angiogenesis. Glia 57:1306-15.
  • Winkler F, Kozin SV, Tong RT, Chae S, Booth MF, Garkavtsev I, Xu L, Hicklin DK, Fukumura D, di Tomaso E, Munn LL, Jain RK (2004). Kinetics of vascular normalization by VEGFR2 blockade governs brain tumor response to radiation: Role of oxygenation, Angiopoietin-1, and matrix metalloproteinases. Cancer Cell 6: 553-563.

nach oben