Arbeitsgruppe Experimentelle Neuroonkologie

Prof. Dr. Frank Winkler

„Tumor Microtubes“ und Hirntumorprogression

English Version:

https://www.dkfz.de/en/neuroonkologie/AG_Winkler.html

Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit unmittelbar klinisch relevanten, aber auch grundlagenwissenschaftlichen Fragestellungen bei Hirntumoren. Neben malignen Gliomen liegt dabei ein Schwerpunkt auf Hirnmetastasen. Zur optimalen Untersuchung der zellulären Prozesse der Tumorentstehung und –ausbreitung haben wir in unserem Labor im DKFZ Methoden der in vivo-Zweiphotonenmikroskopie weiterentwickelt. Diese erlauben das Studium von Hirntumorzellpopulationen und deren Genexpression, Blutgefäßen, Gliazellen, Neuronen, interzellulärer Kommunikation, und wichtigen physiologischen und therapeutischen Parametern wie Hypoxie, Blutflußgeschwindigkeit und Gefäßpermeabilität. Dadurch ist es erstmals möglich, im lebenden Organismus die komplexen und dynamischen Interaktionen von Zellen und Signalwegen bei der Entstehung und Progression von Hirntumorerkrankungen über lange Zeiträume in höchster Auflösung zu verfolgen.

Wir haben zwei thematische Schwerpunkte:

  • Die Rolle von “Tumor Microtubes" (TMs) bei der Gehirntumorprogression: wir entdeckten bei Astrozytomen (einschließlich Glioblastomen), dass extrem lange und ultradünne Fortsätze für die Tumorprogression und Therapieresistenz von hoher Relevanz sind (Osswald et al, Nature 2015). Das hieraus resultierende multizelluläre Netzwerk ermöglicht eine Kommunikation des Hirntumors als “Organismus” - und eine bessere zelluläre Homöostase, was zu einer erhöhten Widerstandsfähigkeit gegenüber Strahlentherapie, Chemotherapie und sogar Tumorresektion durch Selbst-Reparaturprozesse führt. In derzeit laufenden Untersuchungen versuchen wir u.a. zu verstehen, 1) ob und in welcher Weise das astrozytäre Netzwerk mit nicht-malignen Zellen kommuniziert, und 2) wie die TMs und das funktionelle maligne Netzwerk therapeutisch optimal angegriffen werden können, um die Therapieresistenz zu minimieren. https://www.dkfz.de/en/presse/pressemitteilungen/2015/dkfz-pm-15-51-Malignant-network-makes-brain-cancer-resistant.php
  • Prävention von Gehirnmetastasierung: Wir konnten erstmals Tumorzellen über Wochen und Monate bei der erfolgreichen Bildung einer Gehirnmetastase beobachten - in Echtzeit, und in subzellulärer Auflösung (Kienast et al, Nature Medicine 2010). Mit diesem Modell haben wir seither wichtige Fragen der frühen Gehirnmetastasen-Entstehung klären können, und haben diese Erkenntnisse auch für die Konzeption neuer Behandlungsansätze genutzt, die später einmal das Auftreten von klinisch relevanten Gehirnmetastasen bei Patienten verhindern sollen. https://www.dkfz.de/de/presse/pressemitteilungen/2017/dkfz-pm-17-53c2-Forschungsziel-Gehirnmetastasen-verhindern.php

Ausgewählte Publikationen

  • Winkler F, Wick W. Harmful networks in the brain and beyond. Science 2018;359:1100-1101 (http://science.sciencemag.org/cgi/rapidpdf/359/6380/1100?ijkey=YCLPQTZ3ST8R2&keytype=ref&siteid=sci)
  • Osswald M, Jung E, Sahm F, Solecki G, Venkataramani V, Blaes J, Weil S, Horstmann H, Wiestler B, Syed M, Huang L, Ratliff M, Karimian Jazi K, Kurz FT, Schmenger T, Lemke D, Gommel M, Pauli M, Liao Y, Haring P, Pusch S, Herl V, Steinhauser C, Krunic D, Jarahian M, Miletic H, Berghoff AS, Griesbeck O, Kalamakis G, Garaschuk O, Preusser M, Weiss S, Liu H, Heiland S, Platten M, Huber PE, Kuner T, von Deimling A, Wick W, Winkler F.  Brain tumour cells interconnect to a functional and resistant network. Nature 2015;528:93-8
  • Weil S, Osswald M, Solecki G, Grosch J, Jung E, Lemke D, Ratliff M, Hänggi D, Wick W, Winkler F (2017). Tumor microtubes convey resistance to surgical lesions and chemotherapy in gliomas. Neuro Oncol 2017;19:1316-26
  • Jung E, Osswald M, Blaes J, Wiestler B, Sahm F, Schmenger T, Solecki G, Deumelandt K, Kurz FT, Xie R, Weil S, Heil O, Thomé C, Gömmel M, Syed M, Häring P, Huber PE, Heiland S, Platten M, von Deimling A, Wick W, Winkler F. Tweety-Homolog 1 Drives Brain Colonization of Gliomas. J Neurosci. 2017;37:6837-6850
  • Osswald M, Blaes J, Liao Y, Solecki G, Gömmel M, Berghoff AS, Salphati L, Wallin JJ, Phillips HS, Wick W, Winkler F. Impact of blood-brain barrier integrity on tumor growth and therapy response in brain metastases. Clin Cancer Res  2016;22: 6078-87
  • von Baumgarten L, Brucker D, Tirniceru A, Kienast Y, Grau S, Burgold S, Herms J, Winkler F. Bevacizumab has differential and dose-dependent effects on glioma blood vessels and tumor cells. Clin Cancer Res 2011;17:6192-205
  • Ilhan-Mutlu A, Osswald M, Liao Y, Goemmel M, Reck M, Miles D, Mariani P, Gianni L, Lutiger B, Nendel V, Strock S, Perez-Moreno PD, Thorsen F, von Baumgarten LD, Preusser M, Wick W, Winkler F. Bevacizumab prevents brain metastases formation in lung adenocarcinoma. Molecular Cancer Ther  2016;15:702-710
  • Kienast Y, von Baumgarten L, Fuhrmann M, Klinkert W, Goldbrunner R, Herms J, Winkler F. Real-time imaging reveals the single steps of brain metastasis formation. Nat Med 2010;16:116-122
  • Winkler F, Kozin SV, Tong RT, Chae S, Booth MF, Garkavtsev I, Xu L, Hicklin DK, Fukumura D, di Tomaso E, Munn LL, RK Jain RK. Kinetics of vascular normalization by VEGFR2 blockade governs brain tumor response to radiation: Role of oxygenation, Angiopoietin-1, and matrix metalloproteinases. Cancer Cell 2004;6:553-563

 

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