Arbeitsgruppe Experimentelle Neuroonkologie

Prof. Dr. Frank Winkler

Hirnmetastase/Hirntumorzellnetzwerke

English Version:

https://www.dkfz.de/en/neuroonkologie/AG_Winkler.html

Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit unmittelbar klinisch relevanten, aber auch grundlagenwissenschaftlichen Fragestellungen bei Hirntumoren. Neben unheilbaren Gliomen, vor allem Glioblastomen, liegt dabei ein Schwerpunkt auf Hirnmetastasen. Zur optimalen Untersuchung der zellulären Prozesse der Tumorentstehung und –ausbreitung haben wir in unserem Labor im DKFZ Methoden der in vivo-Zweiphotonenmikroskopie weiterentwickelt. Diese erlauben das Studium von Hirntumorzellpopulationen und deren Genexpression, Blutgefäßen, Gliazellen, Neuronen, und interzellulärer Kommunikation. Dadurch ist es erstmals möglich, im lebenden Organismus die komplexen und dynamischen Interaktionen von Zellen und Signalwegen bei der Entstehung, Progression und Resistenzentwicklung von Hirntumorerkrankungen über lange Zeiträume in höchster Auflösung zu verfolgen. Durch die Addition optogenetischer Methoden entwicklen wir derzeit die Möglichkeiten weiter, experimentell mit diesen Prozessen zu interagieren. Die relevanten Forschungsergebnisse unseres Labors in den letzten Jahren beinhalten die Entdeckung von kommunizierenden Tumorzell-Netzwerken als zentraler Faktor der Progression und Resistenz von Gliomen; die Nutzung neurobiologischer Signalwege durch Hirntumore für erfolgreiches Wachtum im Gehirn; und die Aufschlüsselung von zentralen Prozessen der Hirnmetastasierung, vor allem der frühen Hirnkolonisierung durch zirkulierende Tumorzellen. Zusammengefasst ist unser Ziel, durch einzigartige Einblicke in die Hirntumorbiologie und Resistenzentwicklung in Kombination mit Patientendaten und modernen Methoden molekularer Analytik ein besseres Verständnis der zentralen Malignitätsfaktoren dieser herausfordernden Erkrankungen zu erhalten, und dieses schließlich in neuartige Therapiekonzepte zu überführen.

Wir haben drei thematische Schwerpunkte:

  • Die Rolle von “Tumor Microtubes" (TMs) bei der Gehirntumorprogression und die Neurobiologie von malignen Gliomen (Verantwortlicher Wissenschaftler: Dr. Erik Jung): wir entdeckten bei Astrozytomen (einschließlich Glioblastomen), dass extrem lange und ultradünne Fortsätze, die Gemeinsamkeiten mit Neuriten aufweisen, für die Tumorprogression und Therapieresistenz von hoher Relevanz sind (Osswald et al, Nature 2015). Das hieraus resultierende multizelluläre Netzwerk ermöglicht eine Kommunikation des Hirntumors als “Organismus” - und eine bessere zelluläre Homöostase, was zu einer erhöhten Widerstandsfähigkeit gegenüber Strahlentherapie, Chemotherapie und sogar Tumorresektion durch Selbst-Reparaturprozesse führt. Bisher konnten mit Gap43 und Ttyh1 zwei an der Nervensytemsentwicklung beteiligte Proteine identifiziert werden, die eine zentrale Rolle in TM-Bildung spielen. In derzeit laufenden Untersuchungen versuchen wir u.a. genauer zu verstehen, 1) ob und in welcher Weise das Tumorzellnetzwerk mit nicht-malignen Zellen kommuniziert, 2) wie bei der Tumorentwicklung Prozesse der Nervensystemsentwicklung rekapituliert und reaktiviert werden und 3) wie die TMs und das funktionelle maligne Netzwerk therapeutisch optimal angegriffen werden können, um die Therapieresistenz zu minimieren. https://www.dkfz.de/en/presse/pressemitteilungen/2015/dkfz-pm-15-51-Malignant-network-makes-brain-cancer-resistant.php
  • Die Rolle von Neuron-Gliom-Synapsen für Progression und Therapieresistenz (Verantwortlicher Wissenschaftler: Dr. Varun Venkataramani). Gliomzellen und TM-verbundene Gliomzell-Netzwerke bilden typische exzitatorische (glutamaterge) Synapsen zu Neuronen aus, wobei Gliomzellen stets der postsynaptische Partner sind. Diese Neuron-Gliom-Synapsen generieren viele der interzellulären Kalziumwellen, die typisch für die TM-verbundenen Tumorzellnetwerke sind, und stimulieren schließlich die Proliferation und Invasion von Hirntumorzellen (Kollaboration mit dem Labor von Th. Kuner, Neuroanatomie Heidelberg: Venkataramani et al.,  Nature 2019; zusammen publiziert mit Venkatesh, Nature 2019): Diese Neuron-Gliom-Synapsen können in allen bisher untersuchten Tiermodellen von unheilbaren Gliomen gefunden werden, und auch in Patientengewebe. Sie stellen ein neuartiges Ziel für gliomspezifische Therapieansätze dar. https://www.dkfz.de/de/presse/pressemitteilungen/2019/dkfz-pm-19-41c-Nervenzellen-feuern-Hirntumorzellen-zum-Wachstum-an.php
  • Prävention von Gehirnmetastasierung (Verantwortliche Wissenschaftlerin: Dr. Matthia Karreman): Wir konnten erstmals Tumorzellen über Wochen und Monate bei der erfolgreichen Bildung einer Gehirnmetastase beobachten - in Echtzeit, und in subzellulärer Auflösung (Kienast et al, Nature Medicine 2010). Mit diesem Modell haben wir seither wichtige Fragen der frühen Gehirnmetastasen-Entstehung klären können, und haben diese Erkenntnisse auch für die Konzeption neuer Behandlungsansätze genutzt, die später einmal das Auftreten von klinisch relevanten Gehirnmetastasen bei Patienten verhindern sollen. https://www.dkfz.de/de/presse/pressemitteilungen/2017/dkfz-pm-17-53c2-Forschungsziel-Gehirnmetastasen-verhindern.php

Ausgewählte Publikationen

  • Jung, E., Alfonso, J., Osswald, M., Monyer, M., Wick, W., Winkler, F. Emerging intersections between neuroscience and glioma biology. Nat Neurosci (2019).  doi:10.1038/s41593-019-0540-y
  • Venkataramani, V., Tanev, D.I., Strahle, C., [...], Wick, W., Winkler, F.*, Kuner, T.* Glutamatergic synaptic input to glioma cells drives brain tumour progression. Nature 573, 532–538 (2019).
  • Winkler F, Wick W. Harmful networks in the brain and beyond. Science 2018;359:1100-1101 (http://science.sciencemag.org/cgi/rapidpdf/359/6380/1100?ijkey=YCLPQTZ3ST8R2&keytype=ref&siteid=sci)
  • Osswald M, Jung E, Sahm F, Solecki G, Venkataramani V, Blaes J, Weil S, Horstmann H, Wiestler B, Syed M, Huang L, Ratliff M, Karimian Jazi K, Kurz FT, Schmenger T, Lemke D, Gommel M, Pauli M, Liao Y, Haring P, Pusch S, Herl V, Steinhauser C, Krunic D, Jarahian M, Miletic H, Berghoff AS, Griesbeck O, Kalamakis G, Garaschuk O, Preusser M, Weiss S, Liu H, Heiland S, Platten M, Huber PE, Kuner T, von Deimling A, Wick W, Winkler F.  Brain tumour cells interconnect to a functional and resistant network. Nature 2015;528:93-8
  • Weil S, Osswald M, Solecki G, Grosch J, Jung E, Lemke D, Ratliff M, Hänggi D, Wick W, Winkler F (2017). Tumor microtubes convey resistance to surgical lesions and chemotherapy in gliomas. Neuro Oncol 2017;19:1316-26
  • Jung E, Osswald M, Blaes J, Wiestler B, Sahm F, Schmenger T, Solecki G, Deumelandt K, Kurz FT, Xie R, Weil S, Heil O, Thomé C, Gömmel M, Syed M, Häring P, Huber PE, Heiland S, Platten M, von Deimling A, Wick W, Winkler F. Tweety-Homolog 1 Drives Brain Colonization of Gliomas. J Neurosci. 2017;37:6837-6850
  • Osswald M, Blaes J, Liao Y, Solecki G, Gömmel M, Berghoff AS, Salphati L, Wallin JJ, Phillips HS, Wick W, Winkler F. Impact of blood-brain barrier integrity on tumor growth and therapy response in brain metastases. Clin Cancer Res  2016;22: 6078-87
  • Karreman M A, Mercier L, Schieber N L, Solecki G, Allio G, Winkler F, Ruthensteiner B, Goetz J G and Schwab Y 2016 Fast and precise targeting of single tumor cells in vivo by multimodal correlative microscopy. Journal of Cell Science 129 444–56 (2016).
  • von Baumgarten L, Brucker D, Tirniceru A, Kienast Y, Grau S, Burgold S, Herms J, Winkler F. Bevacizumab has differential and dose-dependent effects on glioma blood vessels and tumor cells. Clin Cancer Res 2011;17:6192-205
  • Ilhan-Mutlu A, Osswald M, Liao Y, Goemmel M, Reck M, Miles D, Mariani P, Gianni L, Lutiger B, Nendel V, Strock S, Perez-Moreno PD, Thorsen F, von Baumgarten LD, Preusser M, Wick W, Winkler F. Bevacizumab prevents brain metastases formation in lung adenocarcinoma. Molecular Cancer Ther  2016;15:702-710
  • Kienast Y, von Baumgarten L, Fuhrmann M, Klinkert W, Goldbrunner R, Herms J, Winkler F. Real-time imaging reveals the single steps of brain metastasis formation. Nat Med 2010;16:116-122
  • Winkler F, Kozin SV, Tong RT, Chae S, Booth MF, Garkavtsev I, Xu L, Hicklin DK, Fukumura D, di Tomaso E, Munn LL, RK Jain RK. Kinetics of vascular normalization by VEGFR2 blockade governs brain tumor response to radiation: Role of oxygenation, Angiopoietin-1, and matrix metalloproteinases. Cancer Cell 2004;6:553-563

 

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