Rund 55.000 Menschen erkranken jedes Jahr in Deutschland an Darmkrebs. Etwa ein Viertel dieser Erkrankungen entwickelt sich aus einer speziellen Form von Darmpolypen (sog. serratierten Läsionen). Diese Vorstufen tragen oft eine Mutation im BRAF-Gen und führen zu besonders aggressiven Tumoren, die nur schlecht auf bestehende Therapien ansprechen.
Welche molekularen Veränderungen zur Entstehung dieser Untergruppe von Darmkrebs führt und was ihre besondere Aggressivität ausmacht, war bislang nur unvollständig verstanden.
WNT-Aktivierung gibt den Startschuss
Das Team um René Jackstadt, DKFZ und HI-STEM, konnte nun zeigen, dass die Aktivierung des WNT-Signalwegs den Startschuss für die bösartige Umwandlung und letztendlich die Tumorentstehung darstellt. WNT ist ein zentraler Kommunikationskanal in Zellen, der Wachstum, Zellteilung und die Entwicklung von Geweben steuert. Mit genetisch veränderten Mäusen, Organoidmodellen und mit modernen Einzelzellanalysen untersuchten die Forschenden, wie sich die WNT-Aktivierung im Verlauf der bösartigen Umwandlung der Vorgänger-Läsion auf die zelluläre Zusammensetzung der Tumorumgebung auswirkt. Dabei beobachteten sie einen tiefgreifenden Umbau der Tumor-Mikroumgebung
Unterdrücktes Immunsystem ist der Schlüsselfaktor
Im Mittelpunkt stand dabei der Botenstoff CCL20, der dafür bekannt ist, Immunzellen anzulocken. Die WNT-aktivierten Tumorzellen produzieren jedoch deutlich weniger CCL20. Dadurch gelangen auch weniger Immunzellen in den Tumor, was den Krebszellen erleichtert, der körpereigenen Abwehr zu entkommen. In den experimentellen Modellen führte die Wiederherstellung der CCL20-Produktion zu einem deutlich verlangsamten Tumorwachstum.
„Die Ergebnisse zeigen, wie eng einzelne genetische Veränderungen mit der Funktionsfähigkeit des Immunsystems in Verbindung stehen. Wir haben jetzt die Erklärung dafür, wie BRAF-mutierten Darmtumoren der Immunabwehr entgehen – das ist der erste Schritt zur besonderen Aggressivität dieser Krebsform“, erklärt Studienleiter Jackstadt.
Die Ergebnisse identifizieren gleichzeitig den WNT-Signalweg als potenziellen Angriffspunkt für zukünftige Behandlungsstrategien. Zwar befinden sich verschiedene WNT-Hemmstoffe bereits in der klinischen Entwicklung, bislang ist jedoch noch kein Wirkstoff dieser Klasse für die Krebsbehandlung zugelassen. Auch Kombinationstherapien, die eine Hemmung des WNT-Signalwegs mit immunologischen Ansätzen verbinden, könnten erfolgsversprechend sein. Ob sich diese Ansätze klinisch bewähren, müssen jedoch weitere präklinische und klinische Studien zeigen.
*Das Heidelberger Institut für Stammzelltechnologie und experimentelle Medizin (HI-STEM) gGmbH wurde 2008 als Public-Private-Partnership von DKFZ und Dietmar Hopp Stiftung gegründet.
Manuel Mastel, Aitana Guiseris Martinez, Umberto Pozza, Jasmin Meier, Ioannis Chiotakakos, Sandra Jaun, Carolin Artmann, Gabriele Diamante, Nikolaos Georgakopoulos, Philipp Albrecht, Yvonne Petersen, Saskia Reuter, Barbara Schmitt, Michael Günther, Alexandra Thiran, Istiffa Nurfauziah, Ian Ghezzi, Kyanna S. Ouyang, Michael D. Milsom, Jens Puschhof, Nic G. Reitsam, Kim E. Boonekamp, Johannes Betge, Steffen Ormanns, Michael Boutros, Rene Jackstadt: WNT-driven immune evasion promotes malignant transformation of BRAF-mutant colorectal cancer.
Gastroenterology 2026, DOI: 10.1053/j.gastro.2026.07.035
