Tumorökosystem-Biologie

Unser Ziel ist es, die zugrunde liegenden Mechanismen zu entschlüsseln und therapeutisch nutzbar zu machen, um das Fortschreiten der Erkrankung aufzuhalten, die antitumorale Immunität wiederherzustellen und das Therapieansprechen nachhaltig zu verbessern.

Unsere Forschung

Bauchspeicheldrüsenkrebs stellt nach wie vor eine große therapeutische Herausforderung dar. Innerhalb eines Tumors entstehen räumlich organisierte Mikroumgebungen, sogenannte Nischen, in denen Krebszellen mit Immunzellen, Fibroblasten und der extrazellulären Matrix interagieren. Diese Nischen können das Wachstum und Überleben von Tumorzellen fördern, Immunreaktionen unterdrücken und die Anpassung an Therapien ermöglichen.

Wir untersuchen, wie solche Tumorökosysteme und Nischen entstehen, sich während der Tumorentwicklung verändern und zur Immunflucht und Therapieresistenz beitragen. Dabei verfolgen wir Bauchspeicheldrüsenkrebs von den frühesten Stadien über die Tumorprogression bis zum Therapieansprechen und zur Entstehung von Resistenz.

Ein Schwerpunkt unserer Arbeit ist die räumlich aufgelöste funktionelle Genomik in vivo. Sie verbindet gezielte genetische Veränderungen mit hochauflösenden räumlichen und molekularen Analysen und ermöglicht es uns, direkt im Tumorgewebe zu untersuchen, wie einzelne Gene das Verhalten von Krebszellen und ihre Interaktionen mit ihrer Umgebung beeinflussen. Präklinische Modelle, funktionelle Experimente und bioinformatische Analysen führen diese Erkenntnisse auf molekularer, zellulärer und Gewebeebene zusammen.

Tumorentstehung und Evolution von Tumorökosystemen

Die Bedingungen des Gewebes, in dem ein Tumor entsteht, können seine weitere Entwicklung entscheidend prägen. Wir untersuchen, wie Wirtsfaktoren, Umwelteinflüsse, Entzündungsprozesse und die immunologische Kontrolle die frühe Entwicklung von Bauchspeicheldrüsenkrebs beeinflussen. Mithilfe genetisch veränderter Mausmodelle und Lineage-Tracing verfolgen wir die Entstehung prämaligner Läsionen und ihre Interaktionen mit dem umgebenden Gewebe.

So wollen wir verstehen, wie transformierte Zellen gemeinsam mit ihrer Umgebung unterschiedliche Tumorökosysteme etablieren und welche frühen Veränderungen den weiteren Krankheitsverlauf bestimmen. Eine zentrale Frage ist dabei, wann Mechanismen der Immunflucht entstehen und wie sie die weitere Tumorentwicklung beeinflussen.

Intratumorale Heterogenität und immunologische Nischen

Innerhalb eines Pankreastumors können Krebszellen unterschiedliche funktionelle Zustände einnehmen und räumlich verschiedene Nischen ausbilden. Wir untersuchen, wie diese intratumorale Heterogenität den Zugang und die Funktion von Immunzellen beeinflusst und warum bestimmte Nischen das Überleben therapieresistenter Krebszellen begünstigen.

Durch die Kombination funktioneller CRISPR-Screens mit räumlich aufgelösten molekularen Analysen und hochauflösenden bildgebenden Verfahren identifizieren wir die Mechanismen, die die Entstehung und Stabilität solcher Nischen bestimmen. Gleichzeitig untersuchen wir, wie sich diese Nischen unter zielgerichteten Therapien verändern und welche zellulären und molekularen Mechanismen es einzelnen Krebszellpopulationen ermöglichen, die Behandlung zu überleben und sich später erneut auszubreiten.

Auf dieser Grundlage untersuchen wir, wie sich immunsuppressive und therapieresistenzfördernde Nischen gezielt verändern lassen, um die antitumorale Immunantwort wiederherzustellen, resistente Tumorzellen zu eliminieren und die Wirksamkeit von Kombinationstherapien zu verbessern.