Signalwege und Funktionelle Genomik

Wnt-Signalwege sind für die Aufrechterhaltung von Stammzellen und Entscheidungsprozessen während der Entwicklung notwendig und sind in Krebserkrankungen häufig fehlreguliert. Wir verwenden eine Reihe von Modellsystemen von Drosophila über Maus bis hin zu menschlichen Krebszellen und Organoiden, um Schlüsselkomponenten zu identifizieren und die physiologische und pathophysiologische Regulation von Wnt-Signalnetzwerken zu verstehen. Hochdurchsatz-Screening und integrative genomische Ansätze werden eingesetzt, um neue Komponenten des Wnt-Signalweges zu finden und zu charakterisieren sowie potenzielle therapeutische Targets und chemogenetische Interaktionen zu identifizieren.

Wie Gene in diesen komplexen Netzwerken interagieren und Phänotypen auf Zell-, Gewebe- oder Organismusebene beeinflussen, sind wichtige Fragen, um zu verstehen, wie genetische Netzwerke bei Krankheiten dysfunktional werden und wie diese Netzwerke auf Störungen wie medikamentöse Behandlungen reagieren. Wir untersuchen systematisch genetische Interaktionen, um Genotyp-Phänotyp-Beziehungen mithilfe von Einzelzell-, High-Content-Imaging- und Multi-Omic-Ansätzen zu analysieren. Wir entwickeln die genomischen Technologien, die für das Hochdurchsatz-Screening mit RNAi, CRISPR und kleinen Molekülen erforderlich sind, und kombinieren sie mit neuartigen Ansätzen zur Datenintegration, um umfassende funktionelle Karten zellulärer Prozesse zu erstellen.

Unsere Gruppe entwickelt neue Hochdurchsatzmethoden, um genetische und pharmakologische Störungen von Signalnetzwerken zu erzeugen. Dies beinhaltet die Entwicklung neuartiger CRISPR- und RNAi-Bibliotheken für den in vivo- und in vitro-Einsatz, neue bildbasierte Phänotypisierungstests sowie kombinatorische Ansätze für genetische und Wirkstoff-Screens. Darüber hinaus entwickeln wir neue bioinformatische Ansätze zur automatisierten Analyse und Visualisierung von Hochdurchsatz-Screenings und zur integrativen Analyse von Screening-Ergebnissen. Dazu gehören Algorithmen und Softwareanwendungen für das Design von RNAi- und CRISPR-Reagenzien und deren Off-Target-Prädiktion sowie öffentliche Datenbanken mit funktionellen Screening-Daten.

Wir sind besonders an Fragestellungen interessiert, die sich mit kontextabhängigen Mechanismen der Wnt-Signaltransduktion befassen, sowie an Ansätzen zur Identifizierung neuer Targets von Wnt-Signalwegen in Krebserkrankungen. Dazu werden wir auch Organoide von Patienten verwenden. Als zukünftiges Ziel unserer Forschung werden wir die in Modellorganismen entwickelten Technologien mittels hochdimensionaler Phänotypisierung auf komplexere Modelle übertragen. Schließlich werden wir die Entwicklung optimierter Werkzeuge zur Inaktivierung von Genen durch präzises Genom-Engineering, High-Content-Imaging von Organoiden und die umfassende Analyse großer phänotypischer Daten fortsetzen.