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Krebszellen empfänglicher für Medikamente machen

Wenn ein bestimmtes Enzym in Tumorzellen vermehrt enthalten ist, sprechen die betroffenen Patienten nicht mehr ausreichend auf sonst wirksame Therapeutika an. Wissenschaftler am DKTK-Standort Freiburg suchen nun nach therapeutischen Möglichkeiten, dieses Enzym zu hemmen und so die Krebszellen empfänglicher für Medikamente zu machen.

Christoph Peters (2.v.l.) ist Sprecher des DKTK-Standorts Freiburg und leitet als Wissenschaftlicher Direktor das Tumorzentrum Freiburg.
© Britt Schilling/Universitätsklinikum Freiburg

Christoph Peters lebt und arbeitet gerne in Freiburg. Doch 1.800 Sonnenstunden pro Jahr, der gute regionale Wein und die netten Menschen vor Ort sind nicht die einzigen Gründe, weshalb es den Mediziner vor mehr als 20 Jahren nach Südbaden gezogen hat. „Forschung und Klinik sind in Freiburg eng miteinander verknüpft“, so Peters, der seit 2012 Sprecher des DKTK-Standorts Freiburg ist. Welche Vorteile das bringt, ist im Comprehensive Cancer Center Freiburg (CCCF) zu beobachten. Das von der Deutschen Krebshilfe geförderte Onkologische Spitzenzentrum ist eine der Freiburger Partnereinrichtungen im DKTK. Im CCCF arbeiten alle an der Behandlung von Krebspatienten beteiligten Abteilungen des Universitätsklinikums sowie entsprechende Forschungsinstitute zusammen. Eine besonders wichtige Einrichtung des CCCF sind die Tumorboards. „Hier treffen sich Spezialisten verschiedener Disziplinen, um über jeden Patienten individuell zu beraten und eine jeweils optimale Behandlungsstrategie zu empfehlen“, erklärt Peters. „Wenn alle Möglichkeiten der organspezifischen Tumorboards ausgeschöpft sind, gibt es seit zwei Jahren die Möglichkeit, betroffene Patienten im Molekularen Tumorboard vorzustellen.“ Mit Hilfe von Erbgutanalysen und weiteren molekularen Diagnoseverfahren klären Wissenschaftler und Ärzte dort gemeinsam, ob es einen alternativen Therapieansatz gibt. „Bei jedem zweiten Patienten können wir dann tatsächlich eine konkrete Empfehlung geben“, so Peters. Wenn es den Forschern gelingt, die molekularen Mechanismen aufzuklären, die zu einer Krebserkrankung führen, ergeben sich oft Ansatzpunkte für eine neue Therapie. Vor einigen Jahren entdeckten Freiburger Wissenschaftler das Enzym Lysin-spezifische Demethylase-1 (LSD1), das die Aggressivität verschiedener Krebsformen stark beeinflusst. In Laborversuchen konnten die Forscher zeigen, dass etablierte Krebsmedikamente in Kombination mit LSD1-Hemmstoffen noch effektiver gegen Tumorzellen wirken. Dies gilt zum Beispiel für die akute myeloische Leukämie (AML). Eine seltene AML-Unterform kann erfolgreich mit einer Substanz namens ATRA, einem Abkömmling von Vitamin A, behandelt werden. Bei allen anderen Formen der AML wirkt ATRA jedoch nicht. Als einen möglichen Grund dafür identifizierten die Forscher LSD1, das in diesen AML-Zellen besonders häufig vorkommt. LSD1 beeinflusst, ob bestimmte Gene abgelesen werden oder nicht und entscheidet so letztlich auch darüber, ob ATRA wirkt oder nicht.

Das Freiburger Zentralklinikum liegt eingebettet in den Stadtteilen Stühlinger und Beurbarung im Westen der Stadt.
© Universitätsklinikum Freiburg

An dieser Stelle würden Wissenschaftler nun normalerweise mit der oft langwierigen Suche nach einem geeigneten Hemmstoff für das störende Enzym beginnen. Den Freiburger Forschern kam jedoch der Zufall zur Hilfe. Datenbankrecherchen ergaben: Es gibt bereits einen Wirkstoff, der genau die Enzymklasse hemmt, zu der auch LSD1 gehört. Unter dem Namen Tranylcypromin (TCP) ist die betreffende Substanz bereits zur Behandlung von Depressionen zugelassen. Im Rahmen einer klinischen Studie mit Leukämiepatienten, an der sechs DKTK Partnerstandorte beteiligt sind, untersuchen die Forscher nun, ob TCP die Krebszellen für den Wirkstoff ATRA empfänglich macht. „In diese Studie werden vornehmlich ältere Leukämie-Patienten eingeschlossen, deren Erkrankung gegen herkömmliche Therapien resistent geworden ist. Die Phase I der Studie, in der die höchstmögliche, verträgliche Dosis von TCP ermittelt wird, ist demnächst abgeschlossen“, berichtet Michael Lübbert, der Leiter der Klinischen Prüfung und einer der Forscher, die die Medikamentenwirkung translational untersuchen. In der anschließenden Phase II der Studie soll die Wirksamkeit von TCP erprobt werden, ebenfalls an Patienten, die auf Standardtherapien nicht mehr ansprechen. Christoph Peters erklärt: „Hemmt TCP das Enzym LSD1 in Leukämiepatienten zufriedenstellend, sind Studien bei Patienten mit Prostata- Karzinom oder kleinzelligem Lungenkarzinom mit LSD1-Inhibitoren denkbar, denn auch bei diesen beiden Krebsarten enthalten die Zellen besonders viel LSD1.“ Zudem suchen die Wissenschaftler nach weiteren Substanzen, die LSD1 ausschalten, und dies womöglich noch effektiver tun als TCP. Gelingt das, sind die betroffenen Krebsarten wahrscheinlich in Zukunft noch besser behandelbar.

// Sonja Schmitzer

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