Goldstandard verbessert Krebsgenom-Analyse
Wenn verschiedene Labore beurteilen sollen, welche Stellen im Erbgut von Krebszellen verändert sind, kommt es zu teilweise erheblichen Diskrepanzen. Dies fanden Wissenschaftler vom Internationalen Krebsgenom-Konsortium (ICGC) bei einem weltweiten Ringversuch heraus. Mit einem Sequenzierungsdatensatz als „Goldstandard“ und Richtlinien zur bioinformatischen Auswertung wollen die Forscher weltweit einheitliche Standards bei der Suche nach krebsrelevanten Mutationen schaffen. Federführend bei dieser Studie waren Wissenschaftler im Deutschen Krebsforschungszentrum und im spanischen Nationalen Centrum für Erbgutanalysen.
© Centro Nacional de Analisis Genómico, (CNAG-CRG)
Krebsmediziner nutzen zunehmend die Informationen aus dem Tumor-Erbgut, um für Patienten individualisierte Therapien zu finden. Sie suchen in der Erbinformation der Krebszellen nach Mutationen, die das bösartige Wachstum antreiben. Gegen viele dieser krebstypischen Zellveränderung existieren heute bereits zielgerichtete Wirkstoffen.
Doch wie präzise und zuverlässig identifizieren die zahlreichen Labore in aller Welt einzelne Krebsmutationen? Und welchen Einfluss hat die Qualität und die Art der Sequenzierung? Ein Team von Experten, die im Internationalen Krebsgenom-Konsortium (ICGC) zusammenarbeiten, wollte es genau wissen und startete einen Ringversuch: Die DNA eines Tumors wurde zur Sequenzierung an fünf ICGC-Labore verteilt und die daraus resultierenden Sequenzdatensätze in ihrer Qualität verglichen. Der qualitativ beste Datensatz wurde an siebzehn weitere ICGC-Institutionen zur bioinformatischen Auswertung weitergegeben.
Die Bilanz: Sowohl beim Sequenzieren als auch beim Auswerten wichen die Ergebnisse teilweise erheblich voneinander ab. Von etwa tausend kleinen Mutationen, die jeweils nur den Austausch einer einzelnen DNA-Base betrafen, wurden lediglich 40 Prozent von allen teilnehmenden Teams einheitlich erkannt. Noch ungünstiger war das Ergebnis bei kleinen DNA-Verlusten oder Insertionen: Nur eine einzige unter 337 dieser Erbgutveränderungen fiel allen Zentren zugleich auf.
Das Expertenteam unter der Leitung von Ivo Gut vom spanischen Nationalen Centrum für Erbgutanalysen* sowie Roland Eils und David Jones vom Deutschen Krebsforschungszentrum entwickelte daraufhin Maßnahmen, um diese Situation zu verbessern.
Die im Ringversuch verwendete DNA-Sequenz, die die beteiligten ICGC-Labore inzwischen gemeinsam bis zu 300 mal sequenziert und mit sonst kaum erreichter Genauigkeit analysiert haben, steht nun als Download zur Verfügung. Sie dient als eine Art Goldstandard. Labore, die neu in die Krebsgenom-Analyse einsteigen, können an diesem Datensatz überprüfen, ob sie mit ihren bioinformatischen Methoden alle darin verborgenen Mutationen aufspüren. Darüber hinaus hat das Team Auswertungsrichtlinien entwickelt, die unter anderem die Schwellenwerte für die Detektion einer Mutation festlegen.
„Da die Tumorgenom-Analyse immer stärker Einzug in die Krebsmedizin hält, ist eine rigorose Qualitätskontrolle notwendig – wie bei allen anderen Diagnoseverfahren auch“, sagt David Jones. „Letztendlich kann das Überleben eines Patienten davon abhängen, ob eine bestimmte Mutation gefunden wird, gegen die es bereits ein wirksames Medikament gibt.“ Ivo Buchalter vom DKFZ, einer der Erstautoren der aktuellen Arbeit, freut sich: „Mithilfe unserer Maßnahmen konnten bereits mehrere Gruppen ihre Ergebnisse erheblich verbessern.“
* Centro Nacional de Analisis Genómico, (CNAG-CRG), Barcelona
Tyler S. Alioto, Ivo Buchhalter, Sophia Derdak, Barbara Hutter, Matthew D. Eldridge, Eivind Hovig, Lawrence E. Heisler, Timothy A. Beck, Jared T. Simpson, Laurie Tonon, Anne-Sophie Sertier, Ann-Marie Patch, Natalie Jäger, Philip Ginsbach, Ruben Drews, Nagarajan Paramasivam, Rolf Kabbe, Sasithorn Chotewutmontri, Nicolle Diessl, Christopher Previti, Sabine Schmidt, Benedikt Brors, Lars Feuerbach, Michael Heinold, Susanne Gröbner, Andrey Korshunov, Patrick S. Tarpey, Adam P. Butler, Jonathan Hinton, David Jones, Andrew Menzies, Keiran Raine, Rebecca Shepherd, Lucy Stebbings, Jon W. Teague, Paolo Ribeca, Francesc Castro Giner, Sergi Beltran, Emanuele Raineri, Marc Dabad, Simon C. Heath, Marta Gut, Robert E. Denroche, Nicholas J Harding, Takafumi N. Yamaguchi, Akihiro Fujimoto, Hidewaki Nakagawa, Víctor Quesada, Rafael Valdés-Mas, Sigve Nakken, Daniel Vodák, Lawrence Bower, Andrew G. Lynch, Charlotte L. Anderson, Nicola Waddell, John V. Pearson, Sean M. Grimmond, Myron Peto, Paul Spellman, Minghui He, Cyriac Kandoth, Semin Lee, John Zhang, Louis Létourneau, Singer Ma, Sahil Seth, David Torrents, Liu Xi, David A. Wheeler, Carlos López-Otín, Elías Campo, Peter J. Campbell, Paul C. Boutros, Xose S. Puente, Daniela S. Gerhard, Stefan M. Pfister, John D. McPherson, Thomas J. Hudson, Matthias Schlesner, Peter Lichter, Roland Eils, David T. W. Jones, Ivo G. Gut: A comprehensive assessment of somatic mutation detection in cancer using whole genome sequencing.
Nature Communications, 2015, DOI: 10.1038/ncomms10001
Ein Bild zur Pressemitteilung steht zur Verfügung unter:
http://www.dkfz.de/de/presse/pressemitteilungen/2015/bilder/CNAG-094-WIJ_1739.jpg
Quelle: Centro Nacional de Analisis Genómico, (CNAG-CRG)
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