Arbeitsgruppe Experimentelle Neuroonkologie
Prof. Dr. Frank Winkler
Hirnmetastase/Hirntumorzellnetzwerke
Krebsneurowissenschaft: Neuronale Mechanismen der Tumorprogression
Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit unmittelbar klinisch relevanten, aber auch grundlagenwissenschaftlichen Fragestellungen bei Tumoren, die im Nervensystem wachsen oder durch dieses stimuliert werden. Der sich dynamisch entwickelnde Forschungsbereich "Cancer Neuroscience" ist ein zentraler Schwerpunkt unserer Forschungsprojekte. Neben unheilbaren Gliomen, vor allem Glioblastomen, liegt ein Schwerpunkt auf Hirnmetastasen. Zur optimalen Untersuchung der zellulären Prozesse der Tumorentstehung und –ausbreitung haben wir in unserem Labor im DKFZ Methoden der in vivo-Zweiphotonenmikroskopie weiterentwickelt. Diese erlauben das Studium von Hirntumorzellpopulationen und deren Genexpression, Blutgefäßen, Gliazellen, Neuronen, und interzellulärer Kommunikation. Dadurch ist es erstmals möglich, im lebenden Organismus die komplexen und dynamischen Interaktionen von Zellen und Signalwegen bei der Entstehung, Progression und Resistenzentwicklung von Hirntumorerkrankungen über lange Zeiträume in höchster Auflösung zu verfolgen. Durch die Addition optogenetischer Methoden entwicklen wir derzeit die Möglichkeiten weiter, experimentell mit diesen Prozessen zu interagieren. Die relevanten Forschungsergebnisse unseres Labors in den letzten Jahren beinhalten die Entdeckung von kommunizierenden Tumorzell-Netzwerken als zentraler Faktor der Progression und Resistenz von Gliomen; die Nutzung neurobiologischer Signalwege durch Hirntumore für erfolgreiches Wachstum im Gehirn; und die Aufschlüsselung von zentralen Prozessen der Hirnmetastasierung, vor allem der frühen Hirnkolonisierung durch zirkulierende Tumorzellen, und die Bedeutung von neuronalen Faktoren dabei. Zusammengefasst ist unser Ziel, durch einzigartige Einblicke in die Hirntumorbiologie und Resistenzentwicklung in Kombination mit Patientendaten und modernen Methoden molekularer Analytik ein besseres Verständnis der zentralen Malignitätsfaktoren dieser herausfordernden Erkrankungen zu erhalten, und dieses schließlich in neuartige Therapiekonzepte zu überführen.
Twitter: @Winkler_Lab
English Version: https://www.dkfz.de/en/neuroonkologie/AG_Winkler.html
Wir haben vier thematische Schwerpunkte:
- Die Rolle von Tumorzell-Netzwerken bei der Gehirntumorprogression, und die Neurobiologie von Gliomen (Projektleitung: Dr. Sophie Heuer (née Weil), beteiligte Wissenschaftlin: Dr. Miriam Ratliff): wir entdeckten bei unheilbaren Gliomen (einschließlich Glioblastomen), dass extrem lange dünne Zellfortsätze (Tumor Microtubes, TMs), die morphologische und molekulare Gemeinsamkeiten mit Neuriten während der normalen Hirnentwicklung aufweisen, für die Progression und Therapieresistenz der Tumore von hoher Relevanz sind (Osswald et al, Nature 2015). Das hieraus resultierende multizelluläre Netzwerk ermöglicht eine Kommunikation des Hirntumors als "Organismus" - und eine bessere zelluläre Homöostase, was zu einer erhöhten Widerstandsfähigkeit gegenüber Strahlentherapie, Chemotherapie und sogar Tumorresektion durch Selbst-Reparaturprozesse führt (Weil et al, Neuro Oncol 2017). Weiterhin In derzeit laufenden Untersuchungen versuchen wir u.a. genauer zu verstehen, 1) ob und in welcher Weise das Tumorzellnetzwerk mit nicht-malignen Zellen kommuniziert, 2) wie bei der Tumorentwicklung Prozesse der Nervensystemsentwicklung rekapituliert und reaktiviert werden und 3) wie die TMs und das funktionelle maligne Netzwerk therapeutisch optimal angegriffen werden können, um die Therapieresistenz zu minimieren. https://www.dkfz.de/de/presse/pressemitteilungen/2015/dkfz-pm-15-51-Ein-boesartiges-Netzwerk-macht-Hirntumoren-resistent-gegen-Therapie.php In einem weiteren, immer wichtiger werdenden Forschungsansatz versuchen wir den "Code" der komplexen Kommunikationsmuster in den Tumornetzwerke knacken. Eine erste Arbeit konnte dabei Schrittmacher-ähnliche Tumorzellen identifizieren, die rhythmisch Calcium-Oszillationen generieren und aufgrund ihrer strategischen Position in Tumornetzwerk-Knotenpunkten andere Netzwerk-Zellen so aktivieren, daß der Gesamt-Tumor aggressiver wächst (Hausmann et al., Nature 2023). Auch dies ist eine Rekapitulation von Mechanismen während der Entwicklung des Nervensystems, und stellt gleichzeitig eine neue Möglichkeit dar, Tumorerkrankungen mit Hilfe von "Krebs-Rhythmologie" besser zu verstehen. Außerdem ist der verantwortliche Ionenkanal (KCa3.1) eine interessante therapeutische Zielstruktur. https://www.klinikum.uni-heidelberg.de/newsroom/wie-hirntumoren-im-takt-bleiben--und-warum-sie-das-so-gefaehrlich-macht/
- Die Rolle von Neuron-Gliom-Synapsen für Progression und Therapieresistenz. Gliomzellen und TM-verbundene Gliomzell-Netzwerke bilden typische exzitatorische (glutamaterge) Synapsen zu Neuronen aus, wobei Gliomzellen stets der postsynaptische Partner sind. Diese Neuron-Gliom-Synapsen generieren viele der interzellulären Kalziumwellen, die typisch für die TM-verbundenen Tumorzellnetwerke sind, und stimulieren schließlich die Proliferation und Invasion von Hirntumorzellen (Kollaboration mit dem Labor von Th. Kuner, Neuroanatomie Heidelberg: Venkataramani et al., Nature 2019; zusammen publiziert mit Venkatesh, Nature 2019): Diese Neuron-Gliom-Synapsen können in allen bisher untersuchten Tiermodellen von unheilbaren Gliomen gefunden werden, und auch in Patientengewebe. Sie stellen ein neuartiges Ziel für gliomspezifische Therapieansätze dar. https://www.dkfz.de/de/presse/pressemitteilungen/2019/dkfz-pm-19-41c-Nervenzellen-feuern-Hirntumorzellen-zum-Wachstum-an.php In einer weiteren Arbeit konnten wir gemeinsam zeigen, daß die effektive Hirnkolonisierung des Glioblastoms von Netzwerk-unverbundenen Tumorzellen abhängt, die neuronale Eigenschaften auf mehreren Ebenen aufweisen (molekular; zelluläre Bewegungsmuster; Neuron-Gliom Synapsen), und mittels dynamischem Scannen des Gehirns mit TMs (Venkataramani et al., Cell 2022). Die Arbeit führt auch zu einem besseren Verständnis der funktionellen Bedeutung der Tumorzellheterogenität beim Glioblastom. https://www.klinikum.uni-heidelberg.de/newsroom/hirntumorzellen-erobern-das-gehirn-als-neuronale-trittbrettfahrer/
- Prävention von Gehirnmetastasierung (Projektleitung: Dr. Matthia Karreman): Wir konnten die Besiedlung des Gehirns durch einzelne Krebszellen über Wochen bis Monate verfolgen, vom Gefäßstillstand bis zur Bildung von Makrometastasen - in Echtzeit und mit subzellulärer Auflösung (Kienast et al., Nat Med 2010; Karreman et al. J Cell Sci 2016). Mit Hilfe dieses einzigartigen Modells konnten wir wichtige biologische Faktoren der frühen Hirnbesiedlung aufklären. Wir kombinieren unsere Expertise in der Intravitalmikroskopie und der korrelativen Licht- und Elektronenmikroskopie (Karreman et al., Trends Cell Biol 2016), um die Mechanismen der frühen Hirnbesiedlung (Karreman et al. Cancer Res 2023) und die Interaktionen von Hirnmetastasen mit ihrer einzigartigen Mikroumgebung zu entschlüsseln. Wichtig ist, dass diese Forschungen auch zu neuen Konzepten geführt haben, wie sie gezielt eingesetzt werden können, um die Bildung von Hirnmetastasen zu verhindern (Feinauer et al, Blood 2020; Tehranian et al, Neuro Oncol 2021). Die Vorbeugung dieser verheerenden Krankheit bei vielen Krebspatienten, die ein hohes Risiko für die Bildung von Hirnmetastasen haben, könnte in Zukunft einen entscheidenden Wandel in der Onkologie bewirken. Aus diesem Grund wurde ein von der Deutschen Krebshilfe gefördertes translationales Forschungsprogramm initiiert, mit dem Ziel, spezifische Signalwege und zielgerichtete Therapien zu erforschen, um den Grundstein für eine zukünftige Studie zur Prävention von Hirnmetastasen zu legen: prevent_BM. https://www.dkfz.de/de/presse/pressemitteilungen/2017/dkfz-pm-17-53c2-Forschungsziel-Gehirnmetastasen-verhindern.php Im Jahr 2020 ist das e:Med Juniorverbundprojekt MelBrainSys gestartet, das für fünf Jahre vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert wird. Diese Zusammenarbeit mit dem Universitätsklinikum Dresden zielt darauf ab, Treiberkandidaten für die Hirnmetastasierung von Melanomen zu identifizieren und anzusprechen. https://www.dkfz.de/de/presse/pressemitteilungen/2020/dkfz-pm-20-21c-Hirnmetastasen-bei-schwarzem-Hautkrebs-BMBF-foerdert-Forschung-zu-neuen-Behandlungsstrategien.php
- Interaktionen zwischen extrakraniellen Tumoren und dem Nervensystem (Beteiligte Wissenschaftler: Dr. Christina Nürnberg, Dr. Chenchen Pan): Basierend auf unseren Erkenntnissen im Kontext zerebraler Tumormanifestationen gehen wir davon aus, dass auch außerhalb des Gehirns das Nervensystem signifikanten Einfluss auf die Tumorbiologie verschiedener Entitäten nimmt. Ziel unseres neuesten Forschungsschwerpunktes ist es daher, diese Interaktionen u.a. mittels whole body imaging näher zu beleuchten und dabei potenziell interessante Therapieansätze zu identifizieren.
Förderung: SFB 1389, Unite_Glioblastoma (DFG, Deutsche Forschungsgemeinschaft); RTG2099, Hallmarks of Skin Cancer (DFG, DKFZ und UMM); Deutsche Krebshilfe, e:Med Systemmedizin, MelBrainSys (BMBF, Bundesministerium für Bildung und Forschung); Hertie Network of Excellence in Clinical Neuroscience (Gemeinnützige Hertie-Stiftung).
Ausgewählte Publikationen
- Venkataramani V*, Karreman MA*, Nguyen LC, Tehranian C, Hebach N, Mayer CD, Meyer L, Mughal SS, Reifenberger R, Felsberg J, Köhrer K, Schubert MC, Westphal D, Breckwoldt MO, Brors B, Wick W, Kuner T#, Winkler F#. Direct excitatory synapses between neurons and tumor cells drive brain metastatic seeding of breast cancer and melanoma. bioRxiv 2024, 2024.01.08.574608; doi: https://doi.org/10.1101/2024.01.08.574608 *These authors contributed equally. #These authors contributed equally. *#: Corresponding authors.
- Heuer SE and Winkler F. Glioblastoma revisited: from neuronal-like invasion to pacemaking. Trends in Cancer 2023 https://doi.org/10.1016/j.trecan.2023.07.009. Available via: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S240580332300136X?dgcid=author
- Winkler F, Venkatesh H S, Amit M, Batchelor T, Demir I E, Deneen B, Gutmann D H, Hervey-Jumper S, Kuner T, Mabbott D, Platten M, Rolls A, Sloan E K, Wang T C, Wick W, Venkataramani V and Monje M. Cancer neuroscience: State of the field, emerging directions. Cell 2023 186 1689–707. Available (open access) via: https://authors.elsevier.com/sd/article/S0092867423001046
- Karreman MA, Bauer AT, Solecki G, Berghoff AS, Mayer CD, Frey K, Hebach N, Feinauer MJ, Schieber NL, Tehranian C, Mercier L, Singhal M, Venkataramani V, Schubert MC, Hinze D, Hölzel M, Helfrich I, Schadendorf D, Schneider SW, Westphal D, Augustin HG, Goetz JG, Schwab Y, Wick W, Winkler F. Active remodeling of capillary endothelium via cancer cell-derived MMP9 promotes metastatic brain colonization. Cancer Res 2023 doi: 10.1158/0008-5472.CAN-22-3964. Epub ahead of print.
- Hausmann D, Hoffmann D C, Venkataramani V, Jung E, Horschitz S, Tetzlaff S K, Jabali A, Hai L, Kessler T, Azorín D D, Weil S, Kourtesakis A, Sievers P, Habel A, Breckwoldt M O, Karreman M A, Ratliff M, Messmer J M, Yang Y, Reyhan E, Wendler S, Löb C, Mayer C, Figarella K, Osswald M, Solecki G, Sahm F, Garaschuk O, Kuner T, Koch P, Schlesner M, Wick W and Winkler F. Autonomous rhythmic activity in glioma networks drives brain tumour growth Nature 2023 613(7942):179-186 DOI: 10.1038/s41586-022-05520-4 Available via: https://rdcu.be/c1CjP
- Venkataramani V, Yang Y, Schubert MC, Reyhan E, Tetzlaff SK, Wißmann N, Botz M, Soyka SJ, Beretta CA, Pramatarov RL, Fankhauser L, Garofano L, Freudenberg A, Wagner J, Tanev DI, Ratliff M, Xie R, Kessler T, Hoffmann DC, Hai L, Dörflinger Y, Hoppe S, Yabo YA, Golebiewska A, Niclou SP, Sahm F, Lasorella A, Slowik M, Döring L, Iavarone A, Wick W, Kuner T*, Winkler F*. Glioblastoma hijacks neuronal mechanisms for brain invasion. Cell 2022 185(16):2899-2917 DOI: 10.1016/j.cell.2022.06.054
- Venkataramani V*, Schneider M*, Giordano FA, Kuner T, Wick W, Herrlinger U*, Winkler F*.
Disconnecting multicellular networks in brain tumours. Nature Reviews Cancer 2022 22(8):481-491
DOI: 10.1038/s41568-022-00475-0 - Tehranian C, Fankhauser L, Harter PN, Ratcliffe CDH, Zeiner PS, Messmer JM, Hoffmann DC, Frey K, Westphal D, Ronellenfitsch MW, Sahai E, Wick W, Karreman MA*, Winkler F*. The PI3K/Akt/mTOR pathway as a preventive target in melanoma brain metastasis. Neuro Oncol 2021 24(2):213-225 DOI: 10.1093/neuonc/noab159
- Jung E, Osswald M, Ratliff M, Dogan H, Xie R, Weil S, Hoffmann DC, Kurz FT, Kessler T, Heiland S, von Deimling A, Sahm F, Wick W, Winkler F. Tumor cell plasticity, heterogeneity, and resistance in crucial microenvironmental niches in glioma. Nat Commun 2021 12(1):1014. doi: 10.1038/s41593-019-0540-y.
- Berghoff AS, Liao Y, Karreman MA, Ilhan-Mutlu A, Gunkel K, Sprick MR, Eisen C, Kessler T, Osswald M, Wünsche S, Feinauer M, Gril B, Marmé F, Michel LL, Bago-Horvath Z, Sahm F, Becker N, Breckwoldt MO, Solecki G, Gömmel M, Huang L, Rübmann P, Thome CM, Ratliff M, Trumpp A, Steeg PS, Preusser M, Wick W, Winkler F. Identification and Characterization of Cancer Cells That Initiate Metastases to the Brain and Other Organs. Mol Cancer Res. 2021 19(4):688-701. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-20-0863.
- Feinauer MJ*, Schneider SW*, Berghoff AS, Robador JR, Tehranian C, Karreman MA, Venkataramani V, Solecki G, Grosch JK, Gunkel K, Kovalchuk B, Mayer FT, Fischer M, Breckwoldt MO, Brune M, Schwab Y, Wick W, Bauer AT*, Winkler F* (2020). Local blood coagulation drives cancer cell arrest and brain metastasis in a mouse model. Blood 2020; doi 10.1182/blood.2020005710
- Monje M, Borniger JC, D'Silva NJ, Deneen B, Dirks PB, Fattahi F, Frenette PS, Garzia L, Gutmann DH, Hanahan D, Hervey-Jumper SL, Hondermarck H, Hurov JB, Kepecs A, Knox SM, Lloyd AC, Magnon C, Saloman JL, Segal RA, Sloan EK, Sun X, Taylor MD, Tracey KJ, Trotman LC, Tuveson DA, Wang TC, White RA & Winkler F. Roadmap for the Emerging Field of Cancer Neuroscience. Cell 2020; 181, 219-222
- Jung E, Alfonso J, Osswald M, Monyer H, Wick W, Winkler F. Emerging intersections between neuroscience and glioma biology. Nat Neurosci 2019 22(12):1951-1960.
- Venkataramani V, Tanev DI, Strahle C, Studier-Fischer A, Fankhauser L, Kessler T, Körber C, Kardorff M, Ratliff M, Xie R, Horstmann H, Messer M, Paik SP, Knabbe J, Sahm F, Kurz FT, Acikgöz AA, Herrmannsdörfer F, Agarwal A, Bergles DE, Chalmers A, Miletic H, Turcan S, Mawrin C, Hänggi D, Liu HK, Wick W, Winkler F*, Kuner T*. Glutamatergic synaptic input to glioma cells drives brain tumour progression. Nature 2019 573(7775):532-538.
- Winkler F, Wick W. Harmful networks in the brain and beyond. Science 2018; 359:1100-1101
- Osswald M, Jung E, Sahm F, Solecki G, Venkataramani V, Blaes J, Weil S, Horstmann H, Wiestler B, Syed M, Huang L, Ratliff M, Karimian Jazi K, Kurz FT, Schmenger T, Lemke D, Gommel M, Pauli M, Liao Y, Haring P, Pusch S, Herl V, Steinhauser C, Krunic D, Jarahian M, Miletic H, Berghoff AS, Griesbeck O, Kalamakis G, Garaschuk O, Preusser M, Weiss S, Liu H, Heiland S, Platten M, Huber PE, Kuner T, von Deimling A, Wick W, Winkler F. Brain tumour cells interconnect to a functional and resistant network. Nature 2015; 528:93-8
- Weil S, Osswald M, Solecki G, Grosch J, Jung E, Lemke D, Ratliff M, Hänggi D, Wick W, Winkler F. Tumor microtubes convey resistance to surgical lesions and chemotherapy in gliomas. Neuro Oncol 2017; 19:1316-26
- Jung E, Osswald M, Blaes J, Wiestler B, Sahm F, Schmenger T, Solecki G, Deumelandt K, Kurz FT, Xie R, Weil S, Heil O, Thomé C, Gömmel M, Syed M, Häring P, Huber PE, Heiland S, Platten M, von Deimling A, Wick W, Winkler F. Tweety-Homolog 1 Drives Brain Colonization of Gliomas. J Neurosci. 2017; 37:6837-6850
- Osswald M, Blaes J, Liao Y, Solecki G, Gömmel M, Berghoff AS, Salphati L, Wallin JJ, Phillips HS, Wick W, Winkler F. Impact of blood-brain barrier integrity on tumor growth and therapy response in brain metastases. Clin Cancer Res 2016; 22: 6078-87
- Karreman M A, Mercier L, Schieber N L, Solecki G, Allio G, Winkler F, Ruthensteiner B, Goetz J G and Schwab Y 2016 Fast and precise targeting of single tumor cells in vivo by multimodal correlative microscopy. Journal of Cell Science 2016; 129 444–56.
- Karreman MA, Hyenne V, Schwab Y, Goetz JG. Intravital Correlative Microscopy: Imaging Life at the Nanoscale. Trends Cell Biol. 2016 26(11):848-863. doi: 10.1016/j.tcb.2016.07.003.
- von Baumgarten L, Brucker D, Tirniceru A, Kienast Y, Grau S, Burgold S, Herms J, Winkler F. Bevacizumab has differential and dose-dependent effects on glioma blood vessels and tumor cells. Clin Cancer Res 2011; 17:6192-205
- Kienast Y, von Baumgarten L, Fuhrmann M, Klinkert W, Goldbrunner R, Herms J, Winkler F. Real-time imaging reveals the single steps of brain metastasis formation. Nat Med 2010; 16:116-122
- Winkler F, Kozin SV, Tong RT, Chae S, Booth MF, Garkavtsev I, Xu L, Hicklin DK, Fukumura D, di Tomaso E, Munn LL, RK Jain RK. Kinetics of vascular normalization by VEGFR2 blockade governs brain tumor response to radiation: Role of oxygenation, Angiopoietin-1, and matrix metalloproteinases. Cancer Cell 2004; 6:553-563