In westlichen Gesellschaften erfolgt der Einstieg in den Drogenkonsum häufig in einer bestimmten Abfolge. Angefangen wird häufig mit Nikotin und Alkohol, dann gelangen einige Konsumierende über Marihuana zu Kokain und anderen illegalen Drogen. Die Gateway-Hypothese geht davon aus, dass diese Sequenz des Drogenkonsums darauf beruht, dass "weiche" Drogen wie Nikotin "härteren" Drogen wie Kokain den Weg bereiten.

Eine andere Theorie schreibt den Konsum mehrerer Drogen einer durch genetische und Umweltfaktoren bedingten Anfälligkeit für Drogenkonsum und Abhängigkeit zu.

Verschiedene Studien unterstützen den Gateway-Effekt. Die Forschergruppe um Denise Kandel, die den Begriff "gateway hypothesis" prägte, hat in Experimenten einen molekularen Mechanismus aufgedeckt, über den Nikotin als Gateway-Droge wirkt: In Mäusen bewirkt Nikotin eine Auflockerung der DNA-Verpackung und erleichtert so das Ablesen eines Gens, das für die Ausbildung einer Drogenabhängigkeit entscheidend ist. Mäuse, die sieben Tage lang Nikotin über Trinkwasser zu sich genommen haben, reagieren stärker auf eine Kokaininjektion, als Mäuse, denen kein Nikotin ins Wasser gemischt wurde. Die verstärkte Reaktion zeigt sich im Verhalten, in der Kommunikation zwischen Nervenzellen im Nucleus accumbens, in der Amygdala und im Hippocampus – Hirnareale, die mit verschiedenen Aspekten der Drogenabhängigkeit in Verbindung stehen – und in der Genexpression und Enzymaktivität im Nucleus accumbens. Der Effekt geht nur in eine Richtung: Allein Nikotin verstärkt die Wirkung von Kokain, nicht andersherum. Epidemiologische Studien legen nahe, dass dieser Mechanismus auch beim Menschen greift: Die Kokainabhängigkeit tritt am häufigsten unter denjenigen Kokainkonsumierenden auf, die vor Beginn des Kokainkonsums bereits Raucher waren. Unter denjenigen, die erst nach dem Kokainkonsum das Rauchen angefangen hatten, waren sehr viel weniger kokainabhängig.