DKFZ Drug Discovery Lab (D3Lab)

Das D3Lab ist aus dem DKFZ-Bayer-Immuntherapielabor hervorgegangen, das in den letzten 10 Jahren als Drehkreuz für die immunonkologische (I.O.) Medikamentenentwicklung im Rahmen der strategischen DKFZ-Bayer Allianz fungierte. Während dieser Periode hat unser Labor als Schnittstelle zwischen den akademischen Kollegen am DKFZ und den verschiedenen Funktionen bei Bayer Pharma agiert und dadurch die kulturellen Unterschiede zwischen der akademischen Welt und der Industrie (Valley of Death) überbrückt. Das Ergebnis war eine dynamische Pipeline von mehr als 30 verschiedenen Wirkstoffforschungsprojekten, die auf die Entwicklung von biologischen und niedermolekularen Substanzen abzielten. Bei 4 dieser Projekte war unser Labor an der gesamten Entwicklung beteiligt, von der Target-Validierung über die frühe und späte Phase der Wirkstoffforschung bis hin zur Einreichung von INDs (investigational new drugs).

Seit dem Abschluss der DKFZ-Bayer Allianz Mitte 2024 setzt unser Team diese Aufgabe als D3Lab fort, mit dem Ziel, die im Haus erzielten Forschungsergebnisse so zu verwerten, dass eine effektive klinische Umsetzung möglich ist. Letzteres erfordert in der Regel finanzielle Mittel und eine Infrastruktur, die in der akademischen Forschung nicht zur Verfügung stehen, und daher eine Partnerschaft mit der Pharmaindustrie oder die Gründung eines Spin-offs erforderlich ist. Ein typisches Problem im akademischen Bereich besteht darin, dass Wissenschaftler einen Prioritätspatentantrag mit der Absicht einreichen, die klinische Umsetzung zu ermöglichen, sich dann aber darauf konzentrieren, die Publikation ihres Ergebnisses abzuschließen, um danach die nächste publikationsfähige Geschichte zu entwickeln. Angesichts der publish or perish-Kultur ist dies durchaus nachvollziehbar. Die logische, aber bedauerliche Folge davon ist, dass die weitere Wertschöpfung in Bezug auf die angemeldete intellectual property (IP) auf die lange Bank geschoben wird. Insbesondere die zweieinhalb Jahre nach der Prioritätsanmeldung bieten ein äußerst wichtiges Zeitfenster für die Validierung und Konsolidierung der betreffenden Erfindung(en). Danach tritt die Patentanmeldung in die nationale Phase ein, in deren Rahmen getrennte Anmeldungen in verschiedenen Regionen/Ländern der Welt vorgenommen und verwaltet werden müssen. Dies ist der Zeitpunkt, an dem die Verwaltung von Patenten recht kostspielig wird.

Fazit: In einem akademischen Umfeld wie dem DKFZ ist die Patentierung von Forschungsergebnissen nur dann nachhaltig, wenn sie sich auf gut fundierte IP-Anmeldungen mit klar definiertem Marktpotenzial beschränkt. Die Verfolgung von Patenten, die diesen Standards nicht entsprechen, ist eine notorisch unwirtschaftliche Praxis. Um ein wachsendes Patentportfolio ohne Ertragspotenzial zu vermeiden, muss die Go/No-Go Anforderung für jede Prioritätsanmeldung einen genau definierten Plan zur Validierung und Konsolidierung des betreffenden IP beinhalten. Ein erhebliches Hindernis bei der Umsetzung dieses Plans ist die Tatsache, dass akademische Wissenschaftler nicht mit der Critical Path-Forschung vertraut sind, deren Regeln sich stark von den üblichen präklinischen Untersuchungen unterscheiden. Hier kann unser D3Lab-Team auf der Grundlage konkreter praktischer Erfahrungen beraten und konkrete experimentelle Beiträge leisten. Der Tätigkeitsbereich des Labors wurde auf die Entdeckung von Krebsmedikamenten ausgedehnt, da die Flitterwochen der I.O. vorüber sind. Folglich hat sich der Schwerpunkt der Wirkstoffforschung zurück auf Mechanismen verlagert, die sich direkt auf die Malignität von Tumorzellen auswirken. Angesichts der experimentellen und konzeptionellen Komplexität der I.O. Forschung, insbesondere im Hinblick auf die In-vivo-Pharmakologie, stellt dies für unser Team kein Hemmnis dar.

Das zweite Haupthindernis bei der Umsetzung der Critical Path Forschung ist jedoch schwieriger zu überwinden. Tatsächlich fehlen derzeit sowohl für individuelle Wissenschaftler als auch für akademische Einrichtungen wirksame Anreize für Anstrengungen und die Verwendung von Ressourcen zur Erreichung dieses Ziels. Trotz aller guten Absichten, die Patientenversorgung zu verbessern, ist das primäre Kriterium für die Bewertung von Forschungsleistungen immer noch die Anzahl und der Impact von akademischen, peer-reviewed Publikationen.

Die Entscheidung des DKFZ-Vorstandes beim Abschluss der DKFZ-Bayer-Allianz, die Weiterführung unseres Labors zu unterstützen, ist ein Zeichen dafür, dass diese Themen derzeit auf der Agenda des DKFZ stehen. Im Zusammenhang mit unserer neuen Mission konzentriert sich das D3Lab-Team derzeit auf drei Schwerpunkte:

• Management des ehemaligen DKFZ-Bayer-Portfolios, das derzeit 8 Projekte umfasst, insbesondere durch Klärung kritischer Fragen zur experimentellen Validierung und zum Vermarktungswert.  Bis Ende 2025 sollen auf der Grundlage der oben genannten Kriterien Go/No-Go Entscheidungen über die Fortführung dieser Projekte und die Aufrechterhaltung des entsprechenden geistigen Eigentums getroffen werden.

• Zusammenarbeit mit ausgesuchten DKFZ-Kollegen bei innovativen Wirkstoffforschungsprojekten mit dem Ziel der Validierung der zugrunde liegenden Konzepte (bisher wurden 2 Projekte initiiert)

• Orchestrierung eines systematischen Austauschs mit der Abteilung Innovationsmanagement des DKFZ, der eine kritische Bewertung des bestehenden IP-Portfolios sowie die Einrichtung eines neuen Workflows umfasst, der den DKFZ-Wissenschaftlern bei der Anmeldung und Konsolidierung von neuem IP als Orientierungshilfe dienen soll.

IP-Anmeldungen DKFZ-Bayer Allianz mit Beteiligung DKFZ-Bayer Immunotherapeutics Lab (2016 - 2024; n = 25)

Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 6 (CEACAM6) blocking antibodies:

Anti-CEACAM6 antibodies and uses thereof

•  DKFZ-Bayer Lab members listed as inventors: Jessica PINKERT, Philip BECKHOVE, Yingzi GE

•  WO2016150899A2

•  2016-03-21 Application filed by Bayer Pharma AG

Pharmaceutical combination of anti-CEACAM6 and either anti-PD-1 or anti-PD-L1 antibodies for the treatment of cancer

•  DKFZ-Bayer Lab members listed as inventors: Rienk OFFRINGA, Hans-Henning BÖHM, Philip BECKHOVE

•  WO2020099230A1

•  2019-11-07 Application filed by Bayer Aktiengesellschaft, Deutsches Krebsforschungszentrum

Pharmaceutical combination of anti CEACAM6 and tim3 antibodies

•  DKFZ-Bayer Lab members listed as inventors: Rienk OFFRINGA, Hans-Henning BÖHM, Philip BECKHOVE

•  WO2020126808A1

•  2019-12-12 Application filed by Bayer Aktiengesellschaft, Deutsches Krebsforschungszentrum

Anti-CEACAM6 antibodies with reduced side effects

• DKFZ-Bayer Lab members listed as inventors: Rafael CARRETERO, Rienk OFFRINGA

• WO2023031366A1

• 2022-09-01 Application filed by Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts

Aryl hydrocarbon receptor (AHR) small molecule inhibitors:

2-heteroaryl-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamides for the treatment of cancer

• DKFZ-Bayer Lab members listed as inventors: Christina KOBER, Rafael CARRETERO

• WO2018146010A1

• 2018-02-02 Application filed by Bayer Aktiengesellschaft, Bayer PharmaAktiengesellschaft, Deutsches Krebsforschungszentrum

Sulphur substituted 3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamides

• DKFZ-Bayer Lab members listed as inventors Christina KOBER, Rafael CARRETERO

• WO2019101642A1

• 2018-11-16 Application filed by Bayer Aktiengesellschaft, Bayer PharmaAktiengesellschaft, Deutsches Krebsforschungszentrum

[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amines

•  DKFZ-Bayer Lab members listed as inventors: Christina KOBER, Daniel BAUMANN

•  WO2021028382A1

•  2020-08-10 Application filed by Bayer Aktiengesellschaft, Bayer PharmaAktiengesellschaft, Deutsches Krebsforschungszentrum

Pyrido[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-amines

• Julien Christina KOBER, Daniel BAUMANN

• WO2022029063A1

• 2021-08-02 Application filed by Bayer Aktiengesellschaft, Bayer PharmaAktiengesellschaft, Deutsches Krebsforschungszentrum

Pyrido[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-amines

• DKFZ-Bayer Lab members listed as inventors:  Christina KOBER, Daniel BAUMANN

• WO2022029063A1

• 2021-08-02 Application filed by Bayer Aktiengesellschaft, Bayer PharmaAktiengesellschaft, Deutsches Krebsforschungszentrum

Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1 (MAP4K1/HPK1) small molecule inhibitors:

Substituted pyrrolopyridine-derivatives as MAP4K1 modulators for the treatment of cancer diseases

• DKFZ-Bayer Lab members listed as inventors: Rafael CARRETERO, Rienk OFFRINGA

• WO2018228923A1

• 2018-06-07 Application filed by Bayer Pharma Aktiengesellschaft, Bayer Aktiengesellschaft, Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg

Substituted pyrrolopyridine-derivatives

•  DKFZ-Bayer Lab members listed as inventors: Rafael CARRETERO, Rienk OFFRINGA

• WO2018228925A1

• 2018-06-07 Application filed by Bayer Pharma Aktiengesellschaft, Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg

Substituted pyrrolopyridine-derivatives

• DKFZ-Bayer Lab members listed as inventors: Rafael CARRETERO, Rienk OFFRINGA

• WO2018228920A1

• 2018-06-07 Application filed by Bayer Pharma Aktiengesellschaft, Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg, Bayer Aktiengesellschaft

Substituted pyrrolopyridine-derivatives

• DKFZ-Bayer Lab members listed as inventors: Rafael CARRETERO, Rienk OFFRINGA

• WO2019016071A1

• 2018-07-12 Application filed by Bayer Pharma Aktiengesellschaft, Bayer Aktiengesellschaft, Deutsches Krebsforschungszentrum

Substituted pyrrolopyridine-derivatives

• DKFZ-Bayer Lab members listed as inventors: Rafael CARRETERO, Rienk OFFRINGA

• WO 2020120257A1

• 2019-12-04 Application filed by Bayer Aktiengesellschaft, Deutsches Krebsforschungszentrum

   

Spiro-fused tricyclic MAP4K1 inhibitors

• DKFZ-Bayer Lab members listed as inventors: Rafael CARRETERO, Rienk OFFRINGA

• WO2021074279A1

• 2020-10-15 Application filed by Bayer Aktiengesellschaft, Deutsches Krebsforschungszentrum

2'-(quinolin-3-yl)-5',6'-dihydrospiro[azetidine-3,4'-pyrrolo[1,2-b]pyrazole]-1-carboxylate derivatives and related compounds as MAP4K1 (HPK1) inhibitors for the treatment of cancer

• DKFZ-Bayer Lab members listed as inventors: Rafael CARRETERO, Rienk OFFRINGA

• WO2021249913A1

• 2021-06-07 Application filed by Bayer Aktiengesellschaft, Deutsches Krebsforschungszentrum

MAP4K1 inhibitors

• DKFZ-Bayer Lab members listed as inventors: Rafael CARRETERO, Rienk OFFRINGA

• WO2022167627A1

• 2022-02-04 Application filed by Bayer Aktiengesellschaft, Deutsches Krebsforschungszentrum

New MAP4K1 Inhibitors

• DKFZ-Bayer Lab members listed as inventors: Rafael CARRETERO, Rienk OFFRINGA

• WO2025021997A1

• 2024-07-26 Application filed by Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts

Diacyglycerol Kinase (DGK) alpha and zeta-selective small moleculeinhibitors:

Substituted aminoquinolones as DGKalpha inhibitors for immune activation

• DKFZ-Bayer Lab members listed as inventors: Christina KOBER, Rienk OFFRINGA

• WO2021105115A1

• 2020-11-24 Application filed by Bayer Aktiengesellschaft, Bayer PharmaAktiengesellschaft, Deutsches Krebsforschungszentrum

Substituted aminoquinolones as DGKalpha inhibitors for immune activation

• DKFZ-Bayer Lab members listed as inventors: Christina KOBER, Rienk OFFRINGA

• WO2021105116A1

• 2020-11-24 Application filed by Bayer Aktiengesellschaft, Bayer PharmaAktiengesellschaft, Deutsches Krebsforschungszentrum

Substituted aminoquinolones as DGKalpha inhibitors for immune activation

• DKFZ-Bayer Lab members listed as inventors: Christina KOBER, Mareike GREES, Rienk OFFRINGA

• WO2021105117A1

• 2020-11-24 Application filed by Bayer Aktiengesellschaft, Bayer PharmaAktiengesellschaft, Deutsches Krebsforschungszentrum2020-06-19 Priority toEP20181065.2

Substituted aminothiazoles as DGKzeta inhibitors for immune activation

• DKFZ-Bayer Lab members listed as inventors: Mareike GREES, Corinna LINK, Rienk OFFRINGA

• WO2021214019A1

• 2021-04-20 Application filed by Bayer Aktiengesellschaft, Deutsches Krebsforschungszentrum

Substituted aminothiazoles as DGKzeta inhibitors for immune activation

• DKFZ-Bayer Lab members listed as inventors: Corinna LINK, Rienk OFFRINGA

• WO2021214020A1

• 2021-04-20 Application filed by Bayer Aktiengesellschaft, Deutsches Krebsforschungszentrum

Combinations of DGK (diacylglycerol kinase) inhibitors

• DKFZ-Bayer Lab members listed as inventors: Catherine OLESCH, Frederik CICHON, Rienk OFFRINGA

• WO2024165470A1

• 2024-02-05 Application filed by Bayer Aktiengesellschaft, Deutsches Krebsforschungszentrum

Combination of CCR8 antibodies with DGK inhibitors in the treatment of cancer

• DKFZ-Bayer Lab members listed as inventors: Rienk OFFRINGA

• WO2024165468A1

• 2024-02-05 Application filed by Bayer Aktiengesellschaft, Deutsches Krebsforschungszentrum