Was das Blut über den Krebs verrät - und warum es sich lohnt, gut zuzuhören
Krebsbehandlungen orientieren sich immer stärker an molekularen Merkmalen des Tumors. Welche das sind, wird meist durch eine Gewebeentnahme ermittelt. Doch auch im Blut hinterlässt ein Tumor Spuren. Und die lassen sich mit einem noch recht neuen Verfahren entdecken, der Liquid Biopsy. Sie könnte sich künftig zu einem zentralen Werkzeug einer hoch individualisierten Krebstherapie entwickeln. Auch für die Krebsfrüherkennung ist die Liquid Biopsy eine Option.
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Wer einen Patienten mit einer Krebserkrankung bestmöglich behandeln will, braucht möglichst viele Informationen über den jeweiligen Tumor. Röntgenbilder und CT-Aufnahmen reichen nicht. Die entscheidenden Informationen liefert der Pathologe, der eine Gewebeprobe des Tumors mikroskopisch und molekularbiologisch analysiert. Diese Probe wird entweder während eines chirurgischen Eingriffs gewonnen oder – zum Beispiel beim Prostatakarzinom – durch eine oder mehrere Nadelbiopsien. Tumorgewebe zu untersuchen, das auf diese Weise gewonnen wurde, gilt als der „Goldstandard“ in der Krebsdiagnostik. Aber nicht immer ist eine solche Diagnostik möglich: „Bei Patienten mit Metastasen können wir zum Beispiel oft keine Biopsie entnehmen, weil die Metastasen nicht erreichbar sind oder weil eine Biopsie gefährlich für den Patienten wäre“, erläutert Holger Sültmann, Leiter der Arbeitsgruppe Krebsgenomforschung im DKFZ und im DKTK. Ein Problem ist das deshalb, weil sich ein bösartiger Tumor im Laufe der Erkrankung und auch unter dem Einfluss von Anti-Tumor-Therapien genetisch verändert: Ein metastasierter Tumor ist zwei Jahre nach der Erstdiagnose in der Regel nicht mehr derselbe Tumor wie zu Beginn. Die Gewebeuntersuchung am Anfang der Erkrankung liefert nicht die nötigen Informationen, um die Behandlung später auch auf den gestreuten Tumor zuschneiden zu können.
Liquid Biopsy zeigt den Tumor in seiner genetischen Gesamtheit
Klassische Biopsien haben auch noch andere Schwächen, sagt Nikolas von Bubnoff, Universitätsklinikum Freiburg und jetzt auch Universitätsklinikum Schleswig-Holstein in Lübeck: „Wenn ich eine Gewebeprobe entnehme und sie genetisch analysiere, dann sehe ich immer nur einen Teil des Tumors. Doch das Tumorgenom ist nicht an allen Stellen eines Tumors gleich. Diese räumliche und zeitliche Heterogenität, die typisch ist für Krebserkrankungen, lässt sich mit Gewebeproben nur sehr eingeschränkt analysieren.“
Die Forscher suchen deshalb eine andere Methode, mit der sie das Genom eines bösartigen Tumors ganzheitlich analysieren können. Eine Methode, die einfacher und zuverlässiger ist und die häufiger angewendet werden kann als eine klassische Gewebeanalyse – und die im Idealfall molekulare Informationen über den gesamten Tumor liefert. Die „Liquid Biopsy“, oder Flüssigbiopsie, soll genau das zukünftig ermöglichen. Es handelt sich dabei um eine genetische Untersuchung des Tumors auf Basis einer Blutentnahme. „Bei vielen Tumoren lässt sich tumorspezifisches Erbgut im Blut nachweisen. Dieses zirkuliert entweder frei in der Blutbahn oder kann aus ganzen Tumorzellen, die sich abgelöst haben, gewonnen werden. Solches Tumorerbgut stammt aus allen Bereichen des Tumors und nicht nur von einer Stelle“, so Sültmann. Natürlich „schwimmen“ im Blut keine Unmengen davon umher. Genau genommen ist es sehr wenig, aber mit modernen Nachweisverfahren wie der Hochdurchsatz-Sequenzierung lassen sich auch kleine Mengen Krebs-DNA finden.
Auf dem Weg zu einem genetischen Tumormonitoring
Das ist für Krebsmediziner – und ihre Patienten – ein wichtiger Schritt. „Die blutbasierten Verfahren stoßen wirklich neue Türen auf“, so von Bubnoff. „Wenn wir das zu Ende denken, dann ermöglichen es uns die Liquid Biopsies, den Tumor zu jedem Zeitpunkt in seiner genetischen Gesamtheit zu sehen. Wir erhalten sozusagen eine dynamische Perspektive auf den Tumor.“ Die Vision wäre eine Krebsbehandlung, bei der in gewissen Abständen immer wieder eine Liquid Biopsy entnommen wird. Wenn es Veränderungen gibt, könnte die Therapie dann individuell angepasst werden, immer mit dem Ziel, die Krebserkrankung möglichst effektiv in Schach zu halten.
Eine besonders interessante Indikation für eine solche molekulare Therapiesteuerung mithilfe von Liquid Biopsies könnten Tumoren sein, die viele Mutationen tragen, wie zum Beispiel das maligne Melanom, der schwarze Hautkrebs. „Hier könnten wir möglicherweise mithilfe der Liquid Biopsy die Gesamtzahl der Mutationen bestimmen“, erläutert Sültmann. Diese „Tumormutationslast“ ist beim schwarzen Hautkrebs deswegen von Bedeutung, weil sie in Verbindung mit anderen Parametern vielleicht erlaubt, vorherzusagen, welche Patienten besonders gut auf eine Immuntherapie ansprechen werden und welche nicht – eine wichtige, bisher unbeantwortete Frage, die auch für andere Krebserkrankungen relevant ist.
Tatsächlich gibt es bereits Tests, mit denen sich krebsbezogene genetische Veränderungen anhand einer Blutprobe identifizieren lassen. Das gilt zum Beispiel für spezielle Mutationen beim Lungenkrebs. Die Empfindlichkeit dieser Tests sei aber noch nicht optimal, so von Bubnoff. Interessanter als die Analyse einzelner Mutationen wird ohnehin die blutbasierte Auswertung möglichst vieler Genveränderungen auf einmal. Hier entwickelt sich die Technik gerade rasant weiter. Erste kommerzielle Analyseplattformen bestimmen annähernd 200 Mutationen auf einmal. Und es dürften noch mehr werden: „Diese Multiplexverfahren sind aufwändig und teuer, aber es gibt viele Firmen, die sich engagieren. Da entsteht ein richtiger Markt“, betont von Bubnoff.
Bislang kommen Liquid Biopsies nur in der Forschung zum Einsatz. Die wirklich schwierige Frage ist die nach der klinischen Umsetzung. Dass ein ständiges „molekulares Monitoring“ des Tumors für die Patienten einen Nutzen stiftet, ist bis auf Weiteres eine These, nicht mehr und nicht weniger. „Wir brauchen jetzt klinische Studien, in denen wir für unterschiedliche Tumoren systematisch untersuchen, wie die Liquid Biopsy die Therapie optimieren kann“, so Sültmann.
Eine wichtige Rolle soll dabei das Deutsche Krebskonsortium (DKTK) spielen, zu dessen Standorten sowohl Heidelberg als auch Freiburg gehören. Auf Initiative von Sültmann und von Bubnoff hat sich im DKTK schon vor zwei Jahren eine eigene Arbeitsgruppe konstituiert, die die Arbeiten zur Liquid Biopsy bündeln, Prozesse standardisieren und Forscher in diesem Bereich enger vernetzen soll. Als erstes klinisches Projekt sollen künftig im Rahmen der MASTER-Studie des DKTK und des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen Heidelberg, an der Patienten mit ganz unterschiedlichen Krebserkrankungen teilnehmen, auch Liquid Biopsies entnommen und analysiert werden. Spezielle Studien für Patienten mit ganz bestimmten Formen von Krebs könnten folgen.
Erster Schritt: Diagnostik verbessern
„Eine interessante erste Frage könnte zum Beispiel sein, ob wir bei Patienten mit schwarzem Hautkrebs Liquid Biopsies nutzen können, um die Kontrolluntersuchungen individueller zu gestalten“, skizziert von Bubnoff ein mögliches Studienszenario. Bisher erhalten viele dieser Patienten nach erfolgreicher Behandlung alle drei Monate eine aufwändige und strahlenintensive Untersuchung mittels sogenannter PET-CT, um mögliche Rezidive nicht zu übersehen. Wahrscheinlich würde es bei einem Teil der Patienten reichen, wenn nur alle sechs oder zwölf Monate nachgesehen wird. Die Liquid Biopsy könnte hier zu einem Werkzeug werden, mit dem die Häufigkeit der Untersuchungen individuell gesteuert wird.
Neben der individuellen Diagnose- und Therapiesteuerung bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen könnte sich bei der Krebsfrüherkennung ebenfalls ein Einsatzfeld für Liquid Biopsies auftun. Hier hatte im vergangenen Jahr eine Publikation in der Zeitschrift Science hohe Wellen geschlagen. Sie berichtete über eine Pilotstudie, bei der ein Bluttest namens CancerSEEK zum Einsatz kam, der acht Krebsarten anhand des zirkulierenden Erbguts erkennen konnte.
Dass das für die Krebsfrüherkennung attraktiv ist, leuchtet unmittelbar ein. Es bedeutet für die Betreffenden einen Unterschied, ob sie aufwändige und invasive Untersuchungen über sich ergehen lassen müssen oder ob eine einfache Blutentnahme ausreicht. Doch ganz so einfach ist es nicht: „Bei der Früherkennung von Krebs mit Liquid Biopsies sind wir noch weit von einer klinischen Anwendung entfernt“, betont Sültmann. „Mit der jetzigen Genauigkeit der Tests würden einfach zu viele Tumoren nicht erkannt oder Menschen fälschlicherweise als Krebspatienten eingestuft werden.“
Verschiedene Krebserkrankungen werden allerdings durch die Liquid Biopsy unterschiedlich gut erkannt. In der Cancer-SEEK-Studie wurden insbesondere Eierstock- und Lebertumoren relativ zuverlässig erkannt, auch in frühen Stadien. Die Aussagekraft eines Bluttests könnte weiter erhöht werden, wenn nur Patienten gescreent werden, die ein erhöhtes Risiko für bestimmte Tumorerkrankungen haben – zum Beispiel Menschen mit genetischer Vorbelastung. Auch hier gilt aber: Ohne klinische Studien kein breiter Einsatz. Die Liquid Biopsy hat viel Potential, aber noch einen weiten Weg vor sich.
// Philipp Grätzel von Grätz