Den Gegner erkennen

Am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg kommt seit dem vergangenen Jahr eine neue Form der Immuntherapie zum Einsatz: die CAR-T-Zelltherapie. Sie bietet Hoffnung für Patienten mit aggressivem Lymphdrüsenkrebs und bestimmten Formen von Leukämie.

Das Immunsystem verfügt über alle notwendigen Waffen, um Krebszellen unschädlich zu machen – es muss sie nur erkennen. Wissenschaftler und Ärzte entwickeln deshalb seit einigen Jahren einen neuen Ansatz. So auch im NCT und im Universitätsklinikum Heidelberg: „Körpereigene Abwehrzellen der Patienten werden außerhalb des Körpers gentechnisch so verändert, dass sie in der Lage sind, nach Rückführung in den Körper die jeweiligen Tumorzellen gezielt zu erkennen und zu zerstören“, fasst Peter Dreger, Leiter der Stammzelltransplantationseinheit am Universitätsklinikum Heidelberg, das Verfahren zusammen. Aus T-Zellen werden im Labor dann sogenannte CAR-T-Zellen. CAR steht für "Chimeric Antigen Receptor". Dieser aus mehreren Abschnitten bestehende Rezeptor ist in der Zellmembran der T-Zellen verankert. Auf der nach außen gerichteten Seite passt er wie ein Schlüssel zum Schloss zu einer Struktur auf der Oberfläche der Krebszellen. Sobald es zum Kontakt mit dieser Struktur kommt, gibt der Rezeptor ein Signal nach innen, das die T-Zelle aktiviert. Sie tötet daraufhin die Krebszelle.

„CAR-T-Zellen lösen ein zentrales Problem der Tumortherapie: Sie erkennen Krebszellen des blutbildenden Systems, die für die körpereigene Immunabwehr sonst unsichtbar sind“, so Carsten Müller-Tidow, der am Universitätsklinikum Heidelberg als Ärztlicher Direktor die Klinik für Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie (Medizinische Klinik V) leitet und zudem Mitglied im erweiterten Direktorium des NCT ist. Dort wird seit dem vergangenen Jahr dieser neue Therapieansatz bei Patienten mit seltenen und oft sehr aggressiven Leukämien und Lymphomen angewendet. Die Zulassung beschränkt sich derzeit allerdings noch auf das diffus-großzellige B-Zell-Lymphom, die häufigste Form von Lymphdrüsenkrebs. Darüber hinaus darf die Methode bis dato nur bei Patienten unter 25 Jahren eingesetzt werden, oder aber bei Patienten, die auf die Standardtherapien für die akute lymphatische Leukämie (ALL) nicht ansprechen.

Bei beiden Krebsarten handelt es sich um seltene, jedoch sehr aggressive Tumoren des Immunsystems mit einer in der Regel ungünstigen Prognose. Unbehandelt führen beide Erkrankungen sehr schnell zum Tod. Als Therapieverfahren für die beiden Krebsformen waren bisher nur die Chemo- sowie die Strahlentherapie zugelassen. Mit der CAR-T-Zelltherapie tritt nun eine dritte Behandlungsoption hinzu. Besonders gut wirkt das Verfahren offenbar bei bestimmten Krebserkrankungen des Blutes, die durch bösartig veränderte B-Lymphozyten verursacht werden. Diese Immunzellen tragen auf ihrer Oberfläche das Molekül CD19. T-Zellen, die mit einem dazu passenden Rezeptor ausgestattet sind, erkennen diesen Marker und greifen die Krebszellen daraufhin gezielt an.

Was in der Theorie so einfach klingt, ist in Wirklichkeit ein hochkomplexer Vorgang. Diese Form der Therapie kann zudem mit schweren Nebenwirkungen einhergehen und wird deshalb nur stationär und unter besonderen Sicherheitsvorkehrungen durchgeführt. Wichtig ist es daher auch, vorab sorgfältig abzuwägen, für welche Patienten diese Therapie geeignet ist. Dazu ist es notwendig, die durchaus hohe therapeutische Wirksamkeit den zu erwartenden Risiken durch Nebenwirkungen und Begleiterkrankungen bei jedem Einzelnen gegenüberzustellen. Insbesondere der sogenannte „Zytokinsturm“ kann schnell lebensbedrohlich werden. Die aktivierten CAR-T-Zellen können eine Überreaktion des Immunsystems hervorrufen, bei der spezielle Botenstoffe, die Zytokine, eine wichtige Rolle spielen. Es setzt dann ein sich selbst verstärkender Prozess ein, der zum Versagen einzelner Organe führen kann. Des Weiteren kann es infolge der Behandlung zu Nervenschädigungen kommen, die im günstigsten Fall jedoch nur eine leichte und vorübergehende Beeinträchtigung verursachen. CAR-T-Zellen gelten rechtlich betrachtet als Medikamente und unterliegen somit einer sehr strengen Regulation. Um eine gleichbleibend hohe Qualität der Therapie zu gewährleisten, müssen die Kliniken über ausreichend große Erfahrung bei der Transplantation von Zellpräparaten verfügen. Zudem muss das Personal speziell geschult sein und es bedarf auch spezieller intensivmedizinischer Rahmenbedingungen. „Die Klinik für Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie des Universitätsklinikums Heidelberg entspricht diesen Anforderungen, weshalb sie nun auch als erstes Tumorzentrum in Deutschland CAR-T- Zellen selbst herstellen und verabreichen darf“, so Carsten Müller-Tidow.

Michael Schmitt, der seit 2011 „Siebeneicher-Stiftungsprofessor“ für Zell- und Immuntherapie an der Klinik für Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie ist, gehört zu den Personen, die die Qualität der CAR-T-Zelltherapie am Standort Heidelberg gewährleisten. Er sieht die neue Therapie als einen großen Schritt in der Krebsmedizin und merkt an: „Die neue Wirkstoffgruppe der CAR-T-Zellen ermöglicht es uns nun seit Kurzem, Tumoren des Immunsystems zielgerichtet zu therapieren, die ansonsten unbehandelt rasch zum Tode führen würden. Nach den Erfolgen bei B-Zell-Lymphomen ist davon auszugehen, dass wir in Zukunft auch eine Reihe weiterer Krebserkrankungen des Immunsystems auf diese Weise behandeln können.“

Aktuell arbeiten Ärzte und Wissenschaftler der Medizinischen Klinik V und des NCT Heidelberg daran, noch höhere Ansprechraten und eine lang anhaltende Wirkung zu erzielen. Dazu testen sie unter anderem die Kombination der Zelltherapie mit synergistisch wirkenden Medikamenten. Darüber hinaus geht es darum, neue CAR-T-Zelltherapien für andere Leukämieformen und weitere Krebserkrankungen zu entwickeln.

Wissenschaftler des NCT Heidelberg und des DKFZ entwickeln derzeit zudem die Herstellung der CAR-T-Zellen weiter. Um die genetische Information für den Rezeptor auf die Immunzellen zu übertragen, bedarf es eines sogenannten Vektors. Patrick Schmidt und Richard Harbottle forschen an einem Vektorsystem, das es zukünftig ermöglichen soll, die Zellen deutlich einfacher herzustellen. „Neben den Kosten würde das auch die mitunter kritische Wartezeit der Patienten auf das Zellprodukt verringern“, so Harbottle. Darüber hinaus soll das neue System dazu beitragen, die Therapie besser steuern zu können und damit idealerweise auch die Nebenwirkungen zu reduzieren. Nachdem die Methode in Laborversuchen ihre Effizienz unter Beweis stellen konnte, arbeiten die Forscher nun daran, das neue Herstellungsverfahren auch im klinischen Maßstab zu realisieren.

// Marcus Mau