Wachgeküsst: Wie ein Botenstoff schlafende Blutstammzellen weckt
Marieke Essers untersucht mit ihrem Team, was Blutstammzellen aus dem Tiefschlaf weckt, wenn Nachschub an reifen Blutzellen benötigt wird. Und möglicherweise ebnen die Forscher damit auch einen Weg, um Leukämien künftig noch besser zu bekämpfen.
HI-STEM-Wissenschaftlerinnen erläutern Dietmar Hopp (2.v.r.) aktuelle Ergebnisse ihrer Forschung. Außerdem dabei: Der DKFZ-Vorstandsvorsitzende Michael Baumann (links) sowie HI-STEM-Direktor Andreas Trumpp (2.v.l.) und die Abteilungsleiterin Marieke Essers (rechts).
© Jutta Jung/DKFZ
Wer schläft, sündigt nicht, behauptet der Volksmund. Doch wie so oft bestätigt die Ausnahme die Regel. Denn wenn Zellen schlafen, kann das zu einem echten Problem werden. Zumindest, wenn es sich dabei um Krebsstammzellen handelt. Bei einer Leukämie zum Beispiel passiert es oft, dass der Krebs nach einer zunächst erfolgreichen Chemotherapie wieder zurückkehrt – bei manchen Patienten sogar, sobald die Behandlung beendet wird. „Schuld daran sind Leukämie-Stammzellen im Knochenmark“ erklärt Marieke Essers. „Diese Zellen schlummern im Knochenmark, überleben so die Chemotherapie, und irgendwann beginnen sie sich zu vermehren, und der Blutkrebs kehrt zurück.“
Eine Chemotherapie richtet sich ausschließlich gegen Zellen, die sich aktiv vermehren. Das ist normalerweise günstig, weil sich Krebszellen in der Regel viel schneller vermehren als gesunde Körperzellen. So werden die kranken Zellen im Idealfall getötet, während das gesunde Körpergewebe nur relativ wenig Schaden nimmt. Schlummernde Leukämie-Stammzellen vermehren sich jedoch nicht, und sie haben auch fast keinen aktiven Stoffwechsel. Dadurch kann ihnen eine Chemotherapie nichts anhaben. Zudem scheint ihnen auch ihre Umgebung im Knochenmark Schutz vor Angriffen von außen zu bieten.
All das erschwert die Behandlung. Doch es gibt eine Erklärung für dieses Phänomen: „Leukämie-Stammzellen machen letztlich nichts anderes als gesunde Blutstammzellen“, sagt Essers, die im DKFZ und Heidelberger Institut für Stammzelltechnologie und Experimentelle Medizin (HI-STEM) die Abteilung Entzündungsstress in Stammzellen leitet. Die Niederländerin hat außer in ihrer Heimat bereits in der Schweiz geforscht, bevor sie schließlich 2008 nach Heidelberg ins DKFZ gekommen ist. Fast ihre gesamte bisherige Forscherlaufbahn hat sie den Blutstammzellen im Knochenmark gewidmet. Sie weiß daher ganz genau: Wenn sie nicht gebraucht werden, befinden sich Blutstammzellen im Tiefschlaf. „Dieser Schlafzustand bietet den Blutstammzellen Schutz: Solange sie sich nicht vermehren, besteht nicht die Gefahr, dass in ihrem Erbgut Genveränderungen entstehen“, erklärt Essers. Und genau wie bei ihren entarteten Verwandten, den Leukämie-Stammzellen, können ihnen auch die Zellgifte einer Chemotherapie nichts anhaben.
Ein Wecker für schlafende Stammzellen
Doch die Blutstammzellen verlassen ihren Schlaf von Zeit zu Zeit. Sie erwachen immer dann, wenn Nachschub an Blutzellen gebraucht wird. Zum Beispiel, weil es durch eine Verletzung zu massivem Blutverlust gekommen ist. Oder weil Krankheitserreger in den Organismus eingedrungen sind und die körpereigene Abwehr Nachschub an Immunzellen braucht. Denn auch die Abwehrspieler des Körpers sind ein wichtiger Bestandteil des Blutes. „Eine Infektion ist für den Körper eine Stresssituation“, erklärt Essers, „und dieser Stress weckt die Blutstammzellen auf, sie beginnen sich zu vermehren und Nachschub an reifen Blutzellen zu bilden.“
Bislang war allerdings weitgehend unklar, was genau die Blutstammzellen wachrüttelt. Das herauszufinden, hat sich Marieke Essers vorgenommen. Sie untersucht dafür ganz genau, was passiert, wenn das Blutsystem wegen einer Infektion unter Stress gerät. Dann nämlich, das ist schon lange bekannt, schüttet das Immunsystem verschiedene Botenstoffe aus – etwa um weitere Abwehrzellen anzulocken. Und es liegt nahe, dass sie gleichzeitig auch eine Nachricht an das Knochenmark senden, um für Nachschub zu sorgen. Doch welcher der vielfältigen Botenstoffe weckt letztlich die Stammzellen im Knochenmark?
Essers konnte einen wichtigen Akteur in diesem Geschehen identifizieren: den Botenstoff Interferon alpha, kurz IFNα. Er scheint als Wecker für Blutstammzellen zu fungieren. Dockt der Botenstoff an die Stammzellen an, löst dies eine Kette von Signalen aus, die die Zellen vom Tiefschlaf in einen aktiven Zustand versetzen. Bereits vor Jahren hat Essers in Zusammenarbeit mit Andreas Trumpp, der ebenfalls im DKFZ und im HI-STEM forscht, festgestellt: Bei erhöhten Konzentrationen von IFNα im Blut von Mäusen beginnen sich ihre Blutstammzellen zu teilen und Nachschub zu produzieren.
Die Wissenschaftler sorgten in ihrem Experiment dafür, dass das IFNα-Niveau im Blut der Tiere erhöht war – wie es zum Beispiel auch bei einer akuten Infektion der Fall ist. Dann behandelten sie die Mäuse mit einem Chemotherapeutikum. Und tatsächlich: Einmal aufgeweckt, waren die Blutstammzellen empfänglich für das Zellgift und starben.
Ein gesundes Gleichgewicht
Gemeinsam mit ihren Mitarbeitern untersucht Essers jetzt ganz detailliert, was passiert, wenn das Immunsystem wegen einer Infektion unter Stress gerät. So haben die Forscher herausgefunden, dass IFNα nicht nur an die Blutstammzellen andockt und diese wachrüttelt. Es wirkt sich auch auf deren Umgebung im Knochenmark aus. Diese unterstützt nun die Stammzellen dabei, sich zu vermehren und für Nachschub an reifen Blutzellen zu sorgen. Außerdem hat das Forscherteam einen wichtigen Gegenspieler des IFNα entdeckt: Ein Molekül namens Matrilin-4 schickt die Blutstammzellen nach getaner Arbeit in den Tiefschlaf zurück. Das ist wichtig, denn nur wenn ein Gleichgewicht zwischen Aktivität und Ruhezustand herrscht, bleibt das Blutsystem gesund.
Doch Essers hat mit ihrer Arbeit nicht nur neue Erkenntnisse darüber gewonnen, wie der Körper für ausreichenden Nachschub an Blutzellen sorgt. Möglicherweise hat sie auch einen Weg entdeckt, Leukämie-Stammzellen angreifbar zu machen. „Wenn sie sich genauso aufwecken lassen wie gesunde Blutstammzellen, könnte man sie auf diese Weise möglicherweise mit einer Chemotherapie erreichen“, erläutert die Wissenschaftlerin das Prinzip. Damit ließen sich im Idealfall alle Krebszellen im Knochenmark töten, und der Blutkrebs wäre geheilt, ohne dass man mit Rückfällen rechnen müsste.
Dass das funktionieren könnte, hat Essers bereits bei ersten Experimenten beobachtet. Die Wissenschaftlerin hat mit ihrem Team speziell gezüchtete Mäuse, die an Leukämie leiden, mit IFNα behandelt. Und tatsächlich: Der Botenstoff war in der Lage, die Leukämie-Stammzellen im Knochenmark der Tiere aufzuwecken, sodass sie für die Chemotherapie empfänglich wurden. Die Zahl der Leukämie-Zellen im Knochenmark und im Blut der Tiere ließ sich auf diese Weise erfolgreich reduzieren. Wichtig war dabei, ein Chemotherapeutikum zu benutzen, das die gesunden Blutstammzellen möglichst verschont. Sie überstehen die Behandlung daher weitgehend unbeschadet.
Bevor Marieke Essers Idee jedoch Leukämie-Patienten zugutekommen kann, wartet noch eine Menge Arbeit auf das Forscherteam. „Wir müssen noch viel genauer verstehen, wie Stammzellen aktiviert werden und wo zwischen normalen und Krebsstammzellen Unterschiede bestehen. Diese können wir dann vielleicht ausnutzen, um noch zielsicherer die entarteten Zellen zu treffen und die gesunden zu schonen“, sagt die Wissenschaftlerin. „Erst dann kann man ernsthaft daran denken, einen Therapieansatz für menschliche Patienten zu entwickeln.“
// Stefanie Reinberger