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Schlafende Stammzellen soll man (nicht) wecken

Im Gehirn schlummern Stammzellen. Sie haben das Potenzial, geschädigtes Hirngewebe zu regenerieren. Doch wie kann man sie wecken? Und sollte man das überhaupt tun? Ana Martin-Villalba will es herausfinden.

© Martin-Villalba/DKFZ

Ana Martin-Villalba erinnert sich noch ganz genau an den Tag, an dem sie an einem Dogma auf ihrem Forschungsfeld rüttelte. Bis spät abends war sie bei einem Doktoranden im Labor geblieben. Sie wollte bei dem entscheidenden Experiment dabei sein. Als sie die Ergebnisse sah, wusste sie, dass die eigentlichen Herausforderungen nun noch bevorstehen würden.

Martin-Villalba forschte seit ihrer Doktorarbeit an dem Protein CD95 und seinem Bindungspartner CD95L. Zellen bilden CD95 auf ihrer Oberfläche. Bindet CD95L daran, löst das den kontrollierten Selbstmord der Zelle aus. Wissenschaftlich korrekt spricht man dann von Apoptose. Bis in die Mitte der 2000er Jahre hinein dachte man, dass dies die einzige Aufgabe der beiden Proteine sei. CD95 erhielt deshalb den Beinamen „Todesrezeptor“.

Werden Gehirnzellen beispielsweise durch Sauerstoffmangel infolge eines Schlaganfalls geschädigt, dann kümmert sich der Todesrezeptor darum, dass diese Zellen kontrolliert absterben und Platz machen für neue, gesunde Nervenzellen. Doch weshalb bildet dann das gesunde, erwachsene Gehirn zu jeder Zeit CD95? Um den kontrollierten Tod der Zelle jederzeit schnell einleiten zu können? Martin-Villalba vermutete, dass das Molekül noch eine andere Funktion übernimmt. Jetzt endlich hatte sie den Beweis gefunden.

Ihre Experimente zeigten, dass CD95 unter verschiedenen Umständen ganz gegensätzliche Wirkungen entfaltet. Während es defekte Nervenzellen in den Zelltod treibt, bewirkt es bei gesunden Nervenzellen unter anderem, dass sich die Zellen vernetzen. Bei gesunden neuronalen Stammzellen wiederum fördert CD95 die Zellteilung und sorgt dafür, dass neue Nervenzellen entstehen und sich zu verschiedenen Zelltypen entwickeln. Da das Molekül aber auch entartete Stammzellen zur Teilung anregt und zudem ihr invasives Wachstum fördert, trägt es maßgeblich zu deren Bösartigkeit bei. CD95 ist also nicht nur ein Killer. Es ist auch wichtig für Reparaturprozesse im Gehirn, kann aber ebenso dazu beitragen, dass eine Krebserkrankung voranschreitet. Denkt man diesen Gedanken weiter, so landet man bei folgender Schlussfolgerung: Das Molekül könnte sich dazu eignen, Hirntumoren zu behandeln.

Kein leichter Weg

© Martin-Villalba/DKFZ

Die wissenschaftliche Gemeinschaft reagierte zunächst skeptisch auf diese Ergebnisse. „Wir hatten Probleme, unsere Studie zu veröffentlichen“, erinnert sich Martin-Villalba, „denn wir mussten gegen eine Community anrennen, die CD95 ausschließlich als Todesrezeptor kannte. Die Kollegen gingen davon aus, dass man CD95 aktivieren müsse, um Krebszellen zu töten. Wir wollen das Protein aber hemmen.“

Auf Kongressen wurde ihre Forschung sehr skeptisch betrachtet. Fragte sie Neurochirurgen nach einer möglichen Zusammenarbeit für klinische Studien, winkten diese höflich ab. „Irgendwann habe ich einfach aufgehört, auf diese Treffen zu gehen“, sagt die Wissenschaftlerin, „die Reaktionen waren zu deprimierend.“ Jetzt, zehn Jahre später und nach einer erfolgreichen klinischen Studie der Phase II bei Patienten mit Hirntumoren, wird sie von den Organisatoren als Rednerin eingeladen. Die Erkenntnisse der Forscherin haben sich durchgesetzt.

Inzwischen hat Martin-Villalba, die seit 2011 im DKFZ die Abteilung Molekulare Neurobiologie leitet, den Forschungsschwerpunkt ihres Teams ausgedehnt. Ihr Ziel ist es, die grundlegenden Mechanismen hinter der Neubildung von Nervenzellen zu verstehen. „Alle Gewebe von Säugetieren regenerieren vergleichsweise schlecht, aber beim Gehirn ist es besonders problematisch“, erklärt sie. Wenn man wüsste, auf welche Signale hin Nervenzellen anfangen sich zu vermehren, könnte man damit gleich zwei große Probleme angehen. Man könnte einerseits gezielt fördern, dass sich abgestorbenes Nervengewebe regeneriert, und andererseits die unkontrollierte Zellteilung bei Hirntumoren hemmen.

Im erwachsenen Gehirn bilden sich vorwiegend an zwei Orten neue Nervenzellen. Einerseits im Hippocampus, einer Region, die für die Gedächtnisbildung zuständig ist. Andererseits unterhalb der seitlichen Ventrikel, wo vor allem neue Riechzellen entstehen. Doch ist das Potenzial dieser Stammzellen nicht viel größer? Könnte man sie nicht dazu bringen, ganze Gehirnregionen, die von neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer oder Parkinson zerstört wurden, wieder aufzubauen? Martin-Villalba will genau das herausfinden.

Dabei muss die Wissenschaftlerin gleich mehrere Probleme überwinden. Erstens: Neuronale Stammzellen sind keine wahren Alleskönner mehr. Sie können nicht auf Kommando jede der über eine Million Arten von Nervenzellen regenerieren, sondern sind bereits auf bestimmte Typen von Nervenzellen festgelegt. Zweitens: Man muss die Aktivierung der Stammzellen sehr behutsam angehen. Denn wenn man Zellen zur Teilung animiert, besteht immer die Gefahr, dass der Prozess außer Kontrolle gerät und sie zu Krebsgeschwüren entarten. „Es ist leider ein ganz kurzer Weg von der Gewebereparatur zum Tumor“, sagt Martin-Villalba.

Zu welchen Zellen sich eine Stammzelle entwickeln kann, wird davon bestimmt, welche Gene sie noch ablesen kann. Denn alle Körperzellen besitzen die gleiche genetische Ausstattung, sie nutzen aber jeweils nur einen kleinen Teil davon. Zahlreiche Gene sind stillgelegt und kommen nie zum Einsatz. In Hautzellen sind andere Gene aktiv als in Muskelzellen. Und auch bei verschiedenen Typen von Nervenzellen gibt es Unterschiede: In Neuronen, die den Botenstoff Dopamin ausschütten, sind andere Gene angeschaltet als in Neuronen, die vorrangig mit Adrenalin arbeiten. Die Unterschiede sind manchmal winzig, aber doch bedeutsam.

„Die Stammzellen müssen eine Balance aus Spezialisierung und Flexibilität finden“, erklärt Martin-Villalba. „Unser Ziel ist es jetzt, sie ein klein wenig flexibler zu machen, indem man sie dazu bringt, ihr Erbgut anders abzulesen.“ Dann könnte man diese Zellen dazu nutzen, geschädigtes Hirngewebe zu regenerieren. Bisher weiß man aber noch nicht einmal, wie viele unterschiedliche Arten von Stammzellen es im erwachsenen Gehirn gibt und wie viele davon für eine effiziente Reparatur des Gewebes wirklich notwendig sind.

Drei Stadien der Aktivität

© Jutta Jung/DKFZ

Mithilfe von Einzelzellanalysen hat Martin-Villalba bereits herausgefunden, dass neuronale Stammzellen in unterschiedlichen Aktivierungsstadien im Gehirn vorkommen. Grob lassen sich drei Gruppen einteilen. Die schlafenden Stammzellen haben ihren Stoffwechsel auf ein Minimum reduziert. Teilungsaktive Zellen hingegen stellen zahlreiche Proteine her, darunter solche, die wichtig für das Ablesen der Gene sind. Und zwischen diesen beiden Zuständen durchlaufen die Zellen unterschiedliche Stadien des Erwachens. „Jetzt wollen wir biologische Marker finden, mit denen sich die neuronalen Stammzellen ganz konkret einem Stadium zuordnen lassen“, erklärt die Neurowissenschaftlerin.

Denn je nachdem, in welchem Stadium sich die Stammzellen befinden, reagieren sie ganz unterschiedlich auf Hirnverletzungen oder Sauerstoffmangel. Nur ein kleiner Teil der schlafenden Stammzellen erwacht und beginnt, Gene abzulesen, Proteine herzustellen und sich zu verschiedenen Neuronen zu differenzieren. Der verantwortliche Botenstoff dafür, sozusagen der Wecker, ist das Molekül Interferon-gamma.

Mit dieser Erkenntnis eröffnen sich weitere Fragen: Warum reagieren nur einige der schlafenden Zellen auf Interferon-gamma? Tragen alle Zellen gleichmäßig zur Bildung neuer Nervenzellen im Gehirn bei? Oder bilden einige von ihnen eine Art Reservoir für die Reparatur nach großen Schädigungen?

Oft steht das Team der Wissenschaftlerin vor dem Problem, experimentell gar nicht so viele Daten generieren zu können, wie es zur Verifizierung von Hypothesen eigentlich bräuchte. Daher kooperieren die Forscher bereits seit einiger Zeit mit der Arbeitsgruppe von Anna Marciniak- Czochra an der Universität Heidelberg. Die Mathematiker und Bioinformatiker erstellen Modelle und Algorithmen, die Martin-Villalbas Gruppe mit Daten aus Experimenten füttert. Computer berechnen daraus dann Wahrscheinlichkeiten und Vorhersagen.

Erst vor kurzem haben die beiden Wissenschaftlerinnen gemeinsam untersucht, wie genau sich neuronale Stammzellen im Hippocampus mit zunehmendem Alter verändern. Die Zahl dieser Zellen nimmt mit der Zeit ab, und infolgedessen entstehen auch immer weniger neue Nervenzellen. Doch auch in den Gehirnen sehr alter Mäuse fanden die Forscherinnen noch Stammzellen. Diese verharren jedoch länger im Schlafzustand und lassen sich schlechter wecken. Da dies beim Menschen vermutlich nicht anders ist, fällt es ihnen im Alter nicht zuletzt aus diesem Grund schwerer, sich neue Fakten zu merken oder neue Tätigkeiten zu erlernen. Jüngere Menschen mit sich rege teilenden neuronalen Stammzellen haben einen ganz natürlichen Vorteil.

Doch welche Moleküle dabei die Strippenzieher sind und wie man den Prozess beeinflussen könnte, das ist noch unklar. „Viele fundamentale Fragen sind noch offen“, sagt Martin-Villalba. Sie hätte kein Problem damit, in Zukunft noch das ein oder andere Dogma umzuwerfen.

 // Claudia Doyle

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