"Alles dreht sich ums Gehirn"

In der Antike dienten dem griechischen Anatomen Galen Gladiatoren als Anschauungsmaterial. Er untersuchte verwundete Kämpfer und kam zu dem Schluss: Das Gehirn und nicht das Herz ist das zentrale Organ des Menschen. Galen schloss zum Beispiel von der Stelle einer Kopfverletzung auf die Funktion des betroffenen Hirnareals und leitete daraus unter anderem ab, dass im Gehirn die Sinnesempfindungen entstehen. Knapp 2000 Jahre später ist die Hirnforschung bis auf die Ebene der Moleküle vorgedrungen. Wissenschaftler wie Hai-Kun Liu, der im DKFZ die Abteilung Molekulare Neurogenetik leitet, sind inzwischen in der Lage, einzelne Proteine auszuschalten, um dann auf deren Funktion zu schließen. Mit Experimenten wie diesen möchten Liu und seine Mitarbeiter dazu beitragen, etwas mehr Licht in die komplexen Mechanismen zu bringen, die sich in der Schaltzentrale des Menschen abspielen und dort zu Krankheiten führen können.

Seit nunmehr sieben Jahren leitet der Molekulargenetiker Liu ein Team von Forschern, bei denen sich alles ums Gehirn dreht, wie er sagt. Er erinnert sich, dass er den Schlüssel für das Labor am chinesischen Neujahrstag bekommen hat. Womöglich ein gutes Omen. Immerhin wurde seine Juniorgruppe im Jahr 2015 in eine eigenständige Abteilung umgewandelt. Diese ist eingebunden in die strategische Zusammenarbeit zwischen dem DKFZ und dem Zentrum für Molekulare Biologie der Universität Heidelberg (ZMBH). Mittlerweile besteht die Gruppe aus 15 festen Mitarbeitern, darunter Neurowissenschaftler und Molekularbiologen, und einer wechselnden Anzahl von Studenten. Die Hälfte des Teams forscht an Hirntumoren, insbesondere am Glioblastom, dem bei Erwachsenen häufigsten bösartigen Tumor des Gehirns. Die restlichen Mitarbeiter untersuchen, wie sich das Gehirn entwickelt und was dabei schieflaufen kann. „Zwischen diesen beiden Bereichen besteht eine Verbindung", erklärt Liu. „Es gibt bestimmte Gene, die die Entwicklung des Gehirns steuern – und Mutationen dieser Gene findet man bei Krankheiten wie etwa Autismus, einer Entwicklungsstörung, aber eben auch in Gehirntumoren."

Doch bislang verstehe man mögliche Zusammenhänge nicht – und auch sonst zu wenig über das komplexe Organ. Das habe zur Folge, dass es für die Erkrankungen des Gehirns keine „smart drugs", also zielgerichtete Therapien gebe, so Liu. Das dies aber dringend notwendig ist, zeigen Statistiken der Weltgesundheitsorganisation WHO: Demnach stellen Erkrankungen, die mit dem Gehirn in Verbindung stehen, eine schwerwiegende Belastung für die Gesellschaft dar. „Das ist unsere große Motivation", sagt Liu.

Seine Forschung betreibt das Team an Zellgewebe in der Petrischale oder an Mäusen: „Da wir Genmutationen kennen, die bestimmte Krankheiten im Gehirn verursachen, können wir dieselben Mutationen in einer Maus erzeugen. Anschließend schauen wir, ob das Tier die Krankheit ausbildet und in welcher Form", erklärt Liu. An diesen Tieren können die Forscher viele wichtige Parameter kontrollieren. Darüber hinaus lassen sich die Versuche unter nahezu identischen Bedingungen wiederholen und die Ergebnisse mit denen gesunder Kontrollgruppen vergleichen. All das sind wichtige Vorrausetzungen, um aus Experimenten aussagekräftige Schlüsse ziehen zu können.

Die Wissenschaftler konnten auf diesem Wege beispielsweise Daten über das Wachstum der Tumoren aufzeichnen. Anhand dieser Informationen entwickelten Mathematiker im Anschluss ein Modell. „Das Wachstumsmuster war ungewöhnlich", erinnert sich Liu – und die Erklärung dafür überraschend: Tumorstammzellen wandern in das umliegende Gewebe aus, während die übrigen Krebszellen im Tumor bleiben. „Das war der einzige Weg, das Muster zu erklären", so Liu. Mit moderner Technik, bei der unterschiedliche Zelltypen farblich markiert und anschließend mit einem Mikroskop verfolgt werden, konnten sie schließlich das mathematische Modell bestätigen. „Das erklärt, weshalb viele bösartige Hirntumoren immer wieder zurückkommen, nachdem man sie chirurgisch entfernt hat", sagt Liu. Denn viele Tumorstammzellen befinden sich bereits im gesunden Gewebe und werden wieder zu Krebszellen.

Liu und sein Team fanden ein spezielles Enzym, das in Tumorstammzellen, aber nicht in gesunden Stammzellen vorkommt. Eine zielgerichtete Therapie, die genau dieses Enzym angreift, testen sie gegenwärtig an Mäusen. Die ersten Ergebnisse sind vielversprechend: „Die Tiere überlebten im Schnitt doppelt so lange wie diejenigen, die wir nicht behandelt hatten", so Liu.

Auf eine mögliche klinische Anwendung arbeitet auch der Postdoktorand und Molekularbiologe Stephan Kirchmaier hin – wenngleich bis dahin noch etwas Zeit vergehen dürfte. In der jetzigen Phase ist seine Arbeit noch Grundlagenforschung. Kirchmaier untersucht, wie sich Hirntumoren zusammensetzen – denn diese bestehen nicht aus identischen Krebszellen, sondern in der Regel aus ganz verschiedenen Zellen. „Es gibt unterschiedliche Klone im Tumor, die miteinander konkurrieren: Wer wächst schneller, wer setzt sich durch.“ Die schnelleren hätten prinzipiell einen Vorteil, allerdings würden diese auch eher von der Chemotherapie angegriffen. Um also einen individuellen Tumor ideal behandeln zu können, hilft es enorm, seine genaue Zusammensetzung und das Verhalten der verschiedenen Zelltypen während einer Therapie zu ken- nen. Zu diesem Zweck überträgt der Molekularbiologe verschiedene Tumorzellen auf Mäuse und untersucht, wie diese Zellen wachsen. Dazu hat er ein System etabliert, um detailliert die Identität der einzelnen Zellen bestimmen und zurückverfolgen zu können. „Mich interessiert besonders der evolutionäre Aspekt von Krebs: Wie entwickelt er sich? Wie ist er zusammengesetzt und welche Eigenschaften haben die einzelnen Zelltypen?“ Mit seinem System möchte Kirchmaier zukünftig zielgerichtete Therapien testen und evaluieren.

Die Frage, wie sich Zellen im Gehirn entwickeln, ist nicht nur bei Tumoren von Interesse, sondern auch bei gesunden Nervenzellen. Die Postdoktorandin Gözde Bekki forscht an der sogenannten Neurogenese. Bei diesem Vorgang bilden sich neue Nervenzellen aus neuronalen Stammzellen. Über die Funktion solcher neugebildeter Nervenzellen ist bislang noch wenig bekannt. Aber: „Man weiß, dass es in zwei Gehirnregionen ein Reservoir dieser Stammzellen gibt“, so Bekki – der Hippocampus und die subventrikuläre Zone im Vorderhirn. Während ihrer Doktorarbeit entdeckte die Molekularbiologin, dass ein Gen, das als Hauptregulator der Neurogenese gilt, auch in einem dritten Hirnareal abgelesen wird: im Hypothalamus. „Ich fragte mich, weshalb dieses Gen auch dort aktiv ist“, erinnert sich Bekki. Und tatsächlich stieß sie schließlich im Hypothalamus auf einen dritten Stammzellenpool.

Die große Frage sei nun: „Lassen sich diese ruhenden neuronalen Stammzellen wieder aktivieren?“ Denn womöglich kann man sie nutzen, um etwa Verletzungen des Zentralnervensystems oder Erkrankungen des Gehirns zu heilen. Bekki hat deshalb Stammzellen aus dem Hypothalamus zunächst vermehrt und anschließend in Mäuse transplantiert. Es zeigte sich, dass sich die Stammzellen in das existierende Netzwerk der Neuronen integrieren und neue Nervenzellen sowie die unterstützenden Gliazellen entstehen. Darüber hinaus entdeckte sie, dass dieser Prozess von einem bestimmten Gen abhängt. Da die Forscher dieses auch in menschlichem Gehirngewebe fanden, könnten die Ergebnisse in ähnlicher Weise auf den Menschen übertragbar sein. Bei Erkenntnissen aus Versuchen mit Tieren gilt dies nicht zwangsläufig.

Liu ist sich dieser Problematik bewusst – doch Gladiatoren mit Kopfverletzungen, wie im antiken Rom, kommen als Versuchsobjekte nicht infrage. Deshalb sucht Liu nach anderen Wegen. Vielversprechend sind zum Beispiel künstliche „Minigehirne“, sogenannte Gehirn-Organoide. Solche organähnlichen Strukturen können die Wissenschaftler bereits im Labor herstellen. Sie weisen spezifische Eigenschaften auf, die denen des menschlichen Gehirns ähneln. Womöglich kann Liu mit solchen Systemen seine langfristigen Ziele schneller verwirklichen: „Am Ende meiner Forschung sollte die Behandlung von Krankheiten stehen.“ Damit könne er der Gesellschaft etwas zurückgeben. „Forschung ist meine Leidenschaft. Ich mache etwas, das mir Spaß macht und werde dafür bezahlt. Das nehme ich nicht als gegeben hin.“

 // Janosch Deeg