Qualitätskontrolle in der Zelle

„Moleküle des Lebens“ – so beschrieb im Oktober 2017 das Nobelpreiskomitee die fundamentale Rolle der Proteine in lebenden Organismen. Den Chemie-Nobelpreis verlieh das Gremium den Erfindern einer Mikroskopiemethode, die Proteine in ihren räumlichen Strukturen darstellen kann. Denn erst wenn ein Protein eine spezifische dreidimensionale Struktur bildet, erhält es seine eigentliche Funktion. Genau dieser Vorgang beschäftigt auch Bernd Bukau bereits seit mehreren Jahrzehnten. Der Molekularbiologe ist Direktor des Zentrums für Molekulare Biologie der Universität Heidelberg (ZMBH) und leitet am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) die Abteilung „Chaperone und Proteasen“. Gemeinsam mit seinen Mitarbeitern untersucht er unter anderem, wie Proteine entstehen und wie sie sich falten, um zu ihrer endgültigen Form zu finden. Was steuert und reguliert diesen Ablauf? Welche Kontrollmechanismen gibt es, und was passiert mit fehlerhaften Proteinen? Antworten auf diese Fragen suchte der Wissenschaftler bereits, als er im Jahr 1989 als Projektleiter ans ZMBH kam. Zwischenzeitlich hatte er für fünf Jahre einen Lehrstuhl für Biochemie an der Universität Freiburg inne. Seit 2002 ist Bukau Professor für Molekularbiologie an der Universität Heidelberg. Inzwischen leitet er nicht nur das ZMBH und eine Abteilung im DKFZ, er ist auch Ko-Direktor der DKFZ-ZMBH Allianz. Das verleihe ihm eine Brückenfunktion, so Bukau, da er Forschungsprojekte beider Zentren verknüpfe. Davon würden beide Einrichtungen profitieren – und auch er persönlich: „Die Allianz hat mir viele neue Themen nähergebracht, die mir sonst verschlossen geblieben wären.“ Den Mittelpunkt seiner Arbeit stellen schon seit etlichen Jahren die Proteine dar. „Sie sind diejenigen Biomoleküle, die in den Zellen die Arbeit machen“, so Bukau. Bei fast allen Prozessen, die in einem lebendigen Organismus stattfinden, sind sie beteiligt – Moleküle des Lebens eben.

Ihre Herstellung übernehmen spezielle Proteinfabriken, die Ribosomen. Diese lesen die genetische Information aus den sogenannten messenger-RNAs ab und fügen die einzelnen Aminosäuren zu einer Kette zusammen. Für jede Proteinvariante wird eine charakteristische Kette zusammengesetzt, die sich dann in einer ganz bestimmten Art und Weise faltet. Letztlich wenden sich dabei hydrophobe Bereiche des Proteins nach innen, also weg von der wässrigen Umgebung in der Zelle, während sich hydrophile Teile den Wassermolekülen zuwenden und mit ihnen interagieren. Erst dieser Schritt verleiht dem jeweiligen Protein seine Funktion. Eine nicht korrekt gefaltete Kette ist für die Zelle wertlos – und kann sie im schlimmsten Fall sogar schädigen und zu Erkrankungen führen. Und bei der Faltung kann so manches schiefgehen: Es gibt beispielsweise etliche Zwischenzustände, in denen das Protein gewissermaßen hängen bleiben kann; oder es schleichen sich kleine Fehler in der Struktur ein. Das passiert besonders dann, wenn die Umstände ungünstig sind – beispielsweise bei erhöhten Temperaturen, wie es bei Fieber der Fall ist. Und bereits ein einziger ‚fehlerhafter Knick‘ in der Struktur kann deren Funktion maßgeblich beeinträchtigen. Umso erstaunlicher ist es, dass die Proteinsynthese in der Regel sehr zuverlässig arbeitet. „Besonders wenn man bedenkt, dass eine Zelle pro Minute mehrere zehntausend Proteine herstellt und die Konzentration von Proteinen innerhalb einer Zelleextrem hoch ist“, verdeutlicht Bukau. „Ein Systemaus zahlreichen verschiedenen Komponenten regelt, steuert und balanciert diesen Prozess.“ Eine besondere Rolle spielen dabei die Chaperone. Der französischen Wortherkunft nach handelt es sich dabei um ‚Anstandsdamen‘, die neu synthetisierte Proteine dabei unterstützen, sich korrekt zu falten. Sie beschützen diese etwa vor Kontakten, die ihnen Schaden zufügen könnten – daher ihr Name. Daneben gibt es Chaperone, die falsch gefaltete Proteine aufspüren, und andere, die diesen helfen, wieder den richtigen Zustand einzunehmen. Auch sind manche in der Lage, verklumpte Proteine voneinander zu lösen. Erst in den letzten zehn Jahren haben Forscher, darunter auch Bukau und seine Kollegen, erkannt, dass Chaperone und andere molekulare Faltungshelferschon bei der Entstehung eines Proteins am Ribosom beteiligt sind. Sie unterstützen dort nicht nur die richtige Faltung, sondern tragen auch dazu bei, dass sich mehrere einzelne Proteinketten zu einer funktionellen Einheit zusammenlagern. „Die große Mehrheit der Proteine in einer Zelle bilden mit anderen zusammen spezifische Komplexe. Erst so können sie überhaupt ihre biologischen Funktionenwahrnehmen“, erklärt Bukaus Mitarbeiterin Ayala Shiber. Lange habe man gedacht, dass dieser Prozess der Komplexbildung stochastisch ablaufe, sich die einzelnen Proteine also gewissermaßen zufällig in der Zelle treffen und dann aneinander binden. Die Forschergruppe konnte jedoch nachweisen, dass entstehende Proteinabschnitte, schon während sie aus dem Ribosom herauswachsen gezielt an Untereinheitenihrer Partner in den Proteinkomplexen koppeln. Es handelt sich also um einen regulierten Ablauf, der bereits am Ribosom stattfindet. Hier ist ein Konglomerat aus verschiedenen Steuerungsmechanismen am Werk, und die Chaperone spielen dabei eine zentrale Rolle. Shiber erforscht derzeit, wie diese zahlreichen Faktoren räumlich und zeitlich zusammenarbeiten und wie sie die Komplexbildung koordinieren.

Daneben haben Wissenschaftler etliche weitere molekulare Komponenten aufgespürt, die jeweils eine genau definierte Rolle übernehmen und gemeinsam mit den Chaperonen ‚Qualitätskontrolle und Wiederherstellung‘ realisieren. „Man muss sich das Ganze als sehr dynamisches Netzwerk vorstellen, das ständig die korrekte Faltung kontrolliert und fehlgefaltete Proteine repariert“, so Bukau. Mit zunehmendem Alter arbeitet dieses System immer weniger zuverlässig, was zu Krankheiten führen kann. Zum Beispiel bilden sich bei Alzheimer oder Parkinson Proteinklumpen, welche die Zelleschädigen; bei Krebs entstehen häufig mutierte oderüberflüssige Proteine in der Zelle, die dazu neigen, miteinander zu verkleben. Bukaus Team beschäftigt in diesen Zusammenhang besonders eine Frage, die seine Mitarbeiterin Anne Wentink stellvertretend stellt: „Gibt es einen Weg zurück?“ Und tatsächlich haben die Forscher bereits ein System aus Chaperonen entdeckt, das im Reagenzglas unterschiedliche Proteinklumpen wieder auflösen kann – unter anderem die bei Parkinson auftretenden alpha-Synuclein-Proteinaggregate. Die Hauptrolle bei diesem Prozess spielt ein Chaperon mit dem Namen HSP70. Es dockt an den Proteinklumpen an und entwirrt das Knäuel, bildlich gesprochen. Wentink möchte herausfinden, wie der Mechanismus im Detail funktioniert. Mit hochauflösenden Mikroskopen und biochemischen Methoden kann sie beobachten, was passiert: Chaperone binden an bestimmte herausstehende Bereiche der Proteine und brechen sie dann regelrecht auseinander, so ihr vorläufiges Ergebnis. Bei diesem Prozess sind nebenHSP70 weitere molekulare Faltungshelfer involviert, die gut orchestriert zusammenarbeiten. Allerdings entstehen dabei auch kleinere, herausgelöste Proteinklumpen, von denen nicht klar ist, ob sie eventuell giftig für die Zellen sind. „Es ist also eine Yin-und-Yang-Situation, bei der wir noch nicht wirklich wissen, wie die Aktivität der Chaperone bei neurodegenerativen Erkrankungen einzuschätzen ist“, resümiert Bukau. Auch bei Krebsspielen die Chaperone eine eher unrühmliche Rolle: Sie unterstützenden erhöhten Proteinbedarf der mutierten Zellen und verhindern, dass sie durch ein spezielles Selbstmordprogrammsterben. Krebszellen nutzen die ‚Anstandsdamen‘ also gewissermaßen gezielt aus, um nicht den Weg einschlagen zu müssen, den der Körpereigentlich für mutierte Zellen vorgesehen hat: „Je mehr HSP70 in Tumoren vorkommt, desto schlechter ist die Prognose“, sagt Bukau. „Hier wäre also das Interesse, HSP70 zu hemmen, damit speziell die Krebszellen sterben und sich nicht vermehren.“ Klar sei die Arbeit seiner Gruppe Grundlagenforschung, fügt er an. „Für die Entwicklung passender Therapien und Medikamente ist diese aber unerlässlich.“

// Janosch Deeg