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Das vererbte Risiko

Tritt eine Krebsform häufiger in einer Familie auf, könnte es sich dabei um erblichen Krebs handeln. Das gilt nicht nur dann, wenn die Familienmitglieder schon in jungen Jahren erkranken, und auch nicht nur für Krebs mit bekanntem genetischen Hintergrund, wie Wissenschaftler des Deutschen Krebsforschungszentrums herausgefunden haben. Für manche erblichen Krebsformen forscht man bereits an einer Impfung.

Etwa zehn Prozent aller Krebserkrankungen liegen in der Familie – sie sind also nicht zu vernachlässigen", sagt Kari Hemminki, der im DKFZ die Abteilung Molekulargenetische Epidemiologie leitet. Er nennt als Beispiele erbliche Formen von Brust- und Eierstockkrebs, verschiedene erbliche Formen von Dickdarmkrebs oder eine erbliche Form des Retinoblastoms, eines Tumors der Netzhaut.

„Wir sprechen von einem erblichen oder familiären Tumorsyndrom, wenn eine Person aufgrund einer ererbten Genveränderung – einer Mutation – ein erhöhtes Risiko hat, an diesem Tumor zu erkranken", erklärt Hemminki. Bei den meisten bekannten erblichen Krebsformen verursacht eine einzige Mutation das erhöhte Risiko. Diese findet sich in der Regel in jeder Körperzelle des Betroffenen und kann daher zum Beispiel durch eine Blutuntersuchung nachgewiesen werden. Weil sie auch in den Keimzellen vorhanden ist, wird die Genveränderung von Generation zu Generation weitergegeben. Erstgradig Verwandte eines Patienten, also Eltern, Kinder und Geschwister, haben in den meisten Fällen ein Risiko von 50 Prozent, ebenfalls die ursächliche Mutation zu tragen. Mit dieser ersten Mutation hat die Zelle bereits den ersten Schritt zur Krebsentwicklung vollzogen. „Zum Tumor kommt es aber erst, wenn weitere Mutationen im Laufe des Lebens hinzukommen", so Hemminki. Erblicher Krebs tritt oft schon in jüngeren Jahren auf – im Gegensatz zu sporadischen Krebserkrankungen, die häufig erst im höheren Lebensalter auftreten.

„Allerdings sind bei den meisten familiären Krebsformen die zugrunde liegenden Genveränderungen noch nicht bekannt", schränkt der Wissenschaftler ein.

Erblicher Brustkrebs – was bedeutet das erhöhte Risiko?

Schätzungsweise 15 Prozent aller Brustkrebsfälle sind vererbt. Bei einigen der betroffenen Frauen sind die sogenannten Brustkrebsgene BRCA1 oder BRCA2 mutiert. Die Wissenschaftler schätzen, dass in Deutschland etwa zwei Drittel der Frauen mit BRCA1-Mutation und knapp die Hälfte der BRCA2-Mutationsträgerinnen bis zu ihrem 70. Lebensjahr an Brustkrebs erkranken. Häufig geschieht dies früher als bei unbelasteten Frauen: durchschnittlich mit 40 statt mit 60 Jahren. Auch ihr Risiko für Eierstockkrebs ist erhöht: Etwa die Hälfte der Frauen mit BRCA1-Mutation und jede zehnte mit BRCA2-Mutation erhält bis zu ihrem 70. Lebensjahr die Diagnose Eierstockkrebs.

Leider sagt dieses allgemeine Krebsrisiko bei einer BRCA-Mutation nichts über das individuelle Risiko einer Trägerin der Genveränderung aus. Hormone oder auch andere Gene beeinflussen ebenfalls das Krebsrisiko, sodass die individuelle lebenslange Krebswahrscheinlichkeit für BRCA-Mutationsträgerinnen zwischen 30 und 80 Prozent schwankt.

Erhöhtes Krebsrisiko auch, wenn Eltern erst spät erkranken

„Viele denken, dass es sich nur dann um ein familiäres Krebsrisiko handelt, wenn der Krebs in frühem Alter auftritt. Aber wir haben gezeigt, dass das Krebsrisiko von Kindern auch dann erhöht ist, wenn ein Elternteil erst im Alter von über 70 Jahren an Krebs erkrankt", sagt Hemminki. Für ihre Untersuchungen nutzten Hemminki und seine Kollegen die schwedische Familien-Krebs-Datenbank, die weltweit größte dieser Art: Hier sind mehr als 15 Millionen Menschen registriert – darunter mehr als eine Million Krebspatienten. Auch Informationen über allgemeine Lebensumstände der Patienten sowie über deren Kinder und Eltern sind hier gespeichert. „In skandinavischen Ländern besitzen alle Einwohner eine eindeutige Personennummer, die überall genutzt wird. So können wir Informationen aus mehreren Quellen miteinander verknüpfen", erklärt Hemminki, der selbst aus Finnland stammt.

Die Wissenschaftler haben beispielsweise festgestellt, dass schwedische Kinder, deren Eltern im Alter zwischen 70 und 79 Jahren an Dickdarmkrebs erkrankt sind, ein fast doppelt so hohes Risiko wie familiär unbelastete Kinder haben, ebenfalls bis zum 60. Lebensjahr daran zu erkranken. Kinder, deren Eltern vor dem 40. Lebensjahr an Darmkrebs erkrankt sind, haben sogar ein fast zehnfach erhöhtes Risiko, bis zum 60. Lebensjahr ebenfalls daran zu erkranken. „Sogar wenn ein Elternteil erst im Alter von über 90 Jahren an Krebs erkrankt, ist das Risiko für die Kinder noch erhöht", sagt Hemminki. Dies gilt zum Beispiel für Dickdarmkrebs, Brust- oder Prostatakrebs. „Unsere Ergebnisse deuten auf eine genetische Veranlagung bei diesen Krebsformen hin", so Hemminki.

Viele Krebsformen liegen in der Familie

„Weitere Studien mit Daten aus dem schwedischen Familien-Krebs-Register zeigen, dass vermutlich bei fast allen Krebsformen auch eine familiäre Komponente eine Rolle spielt", so Hemminki. Die höchsten familiären Risiken fanden er und seine Kollegen bei Prostatakrebs, Brustkrebs und Dickdarmkrebs. Wenn ein Elternteil oder ein Zwilling an einer bestimmten Krebsform erkrankt ist, ist das Risiko für das Kind bzw. den anderen Zwilling ungefähr doppelt so hoch, an derselben Krebsform zu erkranken – im Vergleich zu Personen ohne Krebs in der Familie. Mehrere Krebsfälle in der Familie erhöhen das Risiko weiter.

„Nach meiner Einschätzung fragen viele Ärzte ihre Krebspatienten zu selten nach der Familiengeschichte. Sie denken eher an eine erbliche Krebsform, wenn es genetische Tests dafür gibt, wie bei Brust- oder Darmkrebs", sagt Hemminki. Im Gegensatz zu Deutschland werde in Großbritannien, den Niederlanden und den nordischen Ländern routinemäßig nach der Familiengeschichte gefragt. „Für die meisten familiären Krebsformen gibt es keinen Gentest – weil das oder die verursachenden Gene noch nicht bekannt sind", berichtet Hemminki. Er empfiehlt, immer nach Krebsfällen in der Familie zu fragen, denn: „Familienangehörige von Krebskranken sollten bewusst Risikofaktoren meiden und regelmäßig zur Früherkennung gehen – um Krebs so früh wie möglich zu entdecken und dann möglichst früh zu behandeln." So fordert Hemminki zum Beispiel: „Ärzte sollten Männern zum PSA-Test raten, wenn Angehörige an Prostatakrebs erkrankt sind, vor allem, wenn sie schon früh erkrankten."

Erblicher Dickdarmkrebs: Besonderheit des Tumors führt zur Impfung

Menschen mit einer Anlage für das Lynch-Syndrom haben ein hohes Darmkrebsrisiko. Vermutlich schützt jedoch eine Immunantwort gegen veränderte Proteinstrukturen, die infolge des ererbten Gendefekts auftreten, einige Anlageträger vor bösartigen Tumoren. Im Bild: Die Dickdarm-Schleimhaut lässt noch kein Tumorwachstum erkennen, einzelne sogenannte Kryptenfoci (Bildmitte, fehlende rote Färbung) weisen aber bereits charakteristische molekulare Veränderungen auf.
© DKFZ/Matthias Kloor

Nach aktuellen Schätzungen leiden rund drei bis fünf Prozent der jährlich neu an Dickdarmkrebs erkrankten Personen unter einer speziellen erblichen Form, dem hereditären nicht polypösen Colon-Carcinom (HNPCC) oder Lynch-Syndrom. Bei ihnen treten häufig schon in jungen Jahren Tumoren im Dickdarm auf und oft zusätzlich weitere Tumoren in anderen Körperregionen, bei Frauen etwa in der Gebärmutter. Die Wissenschaftler haben beim Lynch-Syndrom eine genetische Besonderheit entdeckt: die sogenannte Mikrosatelliten-Instabilität. Da in den Tumorzellen ein spezielles Reparatursystem für die DNA defekt ist, treten vor allem in bestimmten Bereichen des Erbgutes, den sogenannten Mikrosatelliten, Fehler auf.

Magnus von Knebel Doeberitz, Leiter der Klinischen Kooperationseinheit Angewandte Tumorbiologie am DKFZ und am Heidelberger Universitätsklinikum, hat zusammen mit seinem Kollegen Matthias Kloor für diese Tumoren einen Impfstoff entwickelt. „Die Mutationen im Erbgut der Zellen führen zu veränderten Eiweißmolekülen, die wir als Neopeptide bezeichnen, da sie in den Tumoren neu auftreten“, erklärt von Knebel Doeberitz. „Diese Neopeptide erkennt das Immunsystem als fremd und löst eine entsprechende Immunantwort aus.“ Seine Gruppe konnte nachweisen, dass T-Zellen vermehrt in das Tumorgewebe einwandern und die Krebszellen in den programmierten Zelltod treiben können. Doch leider funktioniert die Abstoßung nicht immer. „Etwa 20 bis 70 Prozent der Betroffenen erkranken im Laufe ihres Lebens an Darmkrebs. Unsere Hypothese ist, dass bei den übrigen Personen bereits Neopeptide gebildet wurden, die eine Immunantwort ausgelöst haben. Das Immunsystem hat also verhindert, dass Krebs aufgetreten ist“, so von Knebel Doeberitz. „Dies brachte uns auf die Idee, einen Impfstoff zu entwickeln.“

Impfung gegen Krebs – erste klinische Studie erfolgreich

Die Forscher identifizierten drei Neopeptide, die bei den meisten HNPCC-Fällen auftreten. Als Impfung verabreicht, könnten diese Neopeptide das Immunsystem der Patienten in die Lage versetzen, gegen die Peptide des Tumors zu reagieren. Um dies zu überprüfen, führte von Knebel Doeberitz zusammen mit dem Krankenhaus Nordwest in Frankfurt eine klinische Studie durch, die durch die Firma ORYX Translational Medicine finanziert wurde. In dieser Phase I/IIa Studie wurden insgesamt 26 Patienten mit den Neopeptiden geimpft.

„Die Studie hatte zwei Ziele", erklärt von Knebel Doeberitz: „Zum einen wollten wir die Verträglichkeit der Impfung testen, zum anderen sollte eine Immunantwort nachgewiesen werden. Beides ist uns geglückt: Die Patienten haben die Impfung gut vertragen und T-Zellen gegen den Tumor entwickelt."

Bei dem Impfstoff handelt es sich um einen therapeutischen Impfstoff, der, nach einer Operation verabreicht, die Prognose der Patienten verbessern soll. „Unser Ziel ist es, die Chemotherapie durch die Impfung zu ersetzen. Denn eine Chemotherapie wirkt oft nicht gut bei diesen Tumoren. Eine Impfung wäre vermutlich effektiver und hätte weniger Nebenwirkungen." Für die Arbeiten zur Immunbiologie der erblichen Darmtumoren und für die Entwicklung und Überprüfung des Impfstoffs erhielten von Knebel Doeberitz und Kloor den Felix Burda Award 2015. Und die Wissenschaftler haben schon das nächste Projekt im Auge: „Langfristig würden wir für Anlageträger des Lynch-Syndroms gerne auch einen präventiven Impfstoff entwickeln." Eine vorbeugende Impfung könnte dann bei erblich belasteten Menschen dazu führen, dass sie erst gar nicht an Dickdarmkrebs erkranken.

// Maren Schenk

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