Mit Algorithmen gegen Krebs

Labore mit eindrucksvoller Technik sucht man in der Abteilung „Angewandte Bioinformatik“ vergeblich. Stattdessen sitzen Benedikt Brors und seine Mitarbeiter in ihren funktionalen Büros und konzentrieren sich auf ihre Bildschirme. In etlichen anderen Branchen wäre dieser Anblick nichts Ungewöhnliches. Doch in der medizinischen Forschung ist dies eine noch eher junge Entwicklung. Moderne Analysemethoden bringen eine Fülle an medizinisch relevanten Daten hervor, und die Bioinformatik gewinnt dadurch stetig an Bedeutung. Die Ziele der Abteilung unterscheiden sich jedoch nicht von denen anderer Krebsforscher: „Wir wollen verstehen, wie und weshalb ein Tumor entsteht und welche Faktoren dafür sorgen, dass die Krebserkrankung fortschreitet“, erklärt Brors.

Dazu entwickeln seine Mitarbeiter Programme, die die Krebsdaten analysieren. „Wir sitzen an der Schnittstelle zwischen Ärzten, die bestimmte Fragestellungen haben, und Wissenschaftlern, die experimentieren und Daten generieren.“ Für die Gruppe um Brors sind dabei insbesondere genetische Informationen von Tumorzellen von Interesse. Die Bioinformatiker suchen darin nach Abweichungen vom ‚Normalzustand‘. Was lässt sich daraus über eine bestimmte Krebsart oder auch über den Tumor eines individuellen Patienten lernen? „Die Erkenntnisse versuchen wir dann in Behandlungsansätze umzusetzen, maßgeschneidert für den Einzelnen – personalisierte Medizin also“, so Brors über die Zielsetzung seiner Abteilung.

Brors, der in Düsseldorf Chemie studiert hat, kam im Jahr 1999 ins DKFZ. Sofort war er fasziniert von den damals noch komplett neuen experimentellen Analysemethoden, mit denen er dort in Kontakt kam: „Mit einem Schlag ließ sich damit ein umfassender Einblick gewinnen über das, was alles in einer Zelle passiert.“ Doch allein mit umfangreichen Informationen war und ist es nicht getan. Die Daten werden erst durch eine geeignete Auswertung wertvoll. Hier kam Brors’ Affinität zur Programmierung ins Spiel. Er ließ die Laborarbeit hinter sich und verschrieb sich den Algorithmen. Von 2002 an leitete er eine Arbeitsgruppe, und seit nunmehr fünf Jahren ist Brors Abteilungsleiter im DKFZ und zugleich Professor für Angewandte Bioinformatik an der Universität Heidelberg. In seiner Gruppe arbeiten sowohl Forscher aus den Bereichen Mathematik, Statistik und Informatik, als auch solche aus den eher experimentellen Bio- und Lebenswissenschaften. Laut Brors ist diese Konstellation eine große Herausforderung, da die Wissenschaftler für eine erfolgreiche Zusammenarbeit zunächst eine gemeinsame Sprache lernen müssen. Klappt die Kommunikation aber erst einmal, hat diese Mischung großes Potenzial: „Wir verstehen die biologische Fragestellung, und gleichzeitig kennen wir einen Werkzeugkasten, der es möglich macht, diese Fragen zu beantworten.“

Den Austausch mit Forscherkollegen und Ärzten könne man sich dabei vorstellen wie eine Spirale, so Brors. „Wir erhalten Daten, analysieren sie und besprechen unsere Ergebnisse mit beiden Parteien. Daraus ergeben sich wieder neue Fragestellungen, auf die wir dann erneut mit unseren Verfahren Antworten suchen.“ So gehe das immer weiter – und im Idealfall stehe am Ende der Spirale eine neue Behandlungs- oder Diagnosemethode.

Als einen der ersten großen Erfolge seines Teams bezeichnet Brors die Arbeiten zum Neuroblastom, einer Krebserkrankung, die insbesondere bei Kleinkindern auftritt. Die Mediziner wussten, dass es zwei unterschiedliche Typen des Neuroblastoms gibt: einen sehr aggressiven, an dem knapp die Hälfte aller Betroffenen trotz umfangreicher Therapiemaßnahmen verstirbt, und eine weniger gefährliche Variante, welche in vielen Fällen spontan zurückgeht und daher meist keiner intensiven Behandlung bedarf. Nicht bei allen Betroffenen war es jedoch möglich, sie der einen oder der anderen Kategorie zuzuordnen. Dem Team um Brors gelang es, jeden Patienten eindeutig zu klassifizieren, indem es die Aktivität bestimmter Gene in den Tumorzellen auswertete. „Wir sind jetzt soweit, dass wir daraus ein diagnostisches Verfahren machen konnten, welches nun in klinischen Studien getestet wird“, so Brors. „Die Arbeit dauerte insgesamt rund 15 Jahre, was zeigt, wie langwierig solche Prozesse sind.“

Doch auch in kürzeren Zeiträumen lassen sich vielversprechende Forschungsergebnisse erzielen, wie etwa die Arbeit von Lina Sieverling zeigt. Die Bioinformatikerin untersucht im Rahmen ihrer Doktorarbeit, wie es Krebszellen gelingt, sich praktisch unbegrenzt zu teilen. In gesunden Zellen verhindern dies unter anderem die Telomere. Diese bilden die Enden der Chromosomen und werden bei jeder einzelnen Zellteilung ein Stück kürzer. Irgendwann sind sie so kurz, dass sich die Zelle nicht mehr teilen kann. „Krebszellen haben Mechanismen, die Telomere wieder zu verlängern. So können sie sich stetig weiter vermehren“, erklärt Sieverling. Momentan sind zwei verschiedene Arten dieses Vorgehens bekannt. Die Bioinformatikerin fahndete nach Mustern im Erbgut der Krebszellen, um einen genetischen Fingerabdruck dieser Mechanismen zu erhalten. Dazu analysierte sie Sequenzierungsdaten von über 2500 Patienten mit insgesamt 36 unterschiedlichen Krebsarten. „Anhand der Mutationen können wir den Krebs einem der beiden Typen zuordnen“, so Sieverling. Langfristig ergeben sich aus ihren Erkenntnissen vielleicht Ansatzpunkte für neue Therapien.

Das Projekt ihres Kollegen Sebastian Uhrig ist in Bezug auf die klinische Anwendung bereits einen Schritt weiter. Der Doktorand analysiert gemeinsam mit Kollegen die Tumordaten einzelner Patienten, die in Heidelberg im Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) oder an anderen Standorten in Deutschland behandelt werden. „Wir suchen nach Mutationen, die das Wachstum des Tumors vorantreiben, um dann eine passgenaue Therapie zu empfehlen, die eine möglichst hohe Aussicht auf Erfolg verspricht.“

Um dahin zu gelangen, ist ein sechs bis acht Wochen langer Arbeitsprozess vonnöten. Seine Analyse sei dabei nur ein einzelnes Puzzlestück, so Uhrig. Ärzte müssen den Patienten zunächst untersuchen und eine Diagnose stellen. Es werden Proben des Tumors entnommen, aus denen Molekularbiologen die DNA sequenzieren. In diesen Daten fahndet Uhrig anschließend nach Abschnitten, welche die Krebszellen von gesunden Zellen unterscheiden. Anhand seiner Ergebnisse versuchen dann Experten aus der Onkologie herauszufinden, ob sich für den konkreten Fall eine aussichtsreiche Therapie anbietet. Dazu nutzen sie etwa Datenbanken, wissenschaftliche Veröffentlichungen und nicht zuletzt die eigene Erfahrung. Finden die Onkologen bestimmte Mutationen, die sie für eine Therapieentscheidung als relevant erachten, melden sie das dem Bioinformatiker zurück. Er untersucht dann die betreffenden Stellen nochmals genauer, um zum Beispiel Analysefehler auszuschließen. Im Tumorboard erörtern anschließend die Beteiligten die Ergebnisse. „Hier werden Evidenzen überprüft, Zweifel geäußert und neue Denkanstöße gegeben“, berichtet Uhrig. Schließlich erhält der verantwortliche Arzt eine unverbindliche Therapieempfehlung. Im besten Fall spricht der Patient auf die empfohlene Behandlung an, und der Krebs bildet sich zurück. Uhrig kann in diesem Zusammenhang bereits von sehr eindrucksvollen Fällen berichten.

Bislang profitieren von dieser Arbeit jedoch nur bestimmte Krebspatienten – etwa solche, die auf die Standardtherapien nicht mehr ansprechen. Das liege vor allem daran, dass der Arbeitsprozess sehr aufwendig sei, erklärt der Forscher. „Wir versuchen deshalb, den gesamten Workflow zu verbessern und zu automatisieren.“ Dazu zählt etwa, geeignetere Datenbanken aufzubauen, sodass in Zukunft die manuelle Recherche immer weniger Zeit beanspruchen wird.

Künftig wird die computergestützte Analyse wohl immer häufiger zum Einsatz kommen. Die Krebsmedizin befinde sich im Umbruch, so Brors: „Von Behandlungen, die man entwickelt hat, als noch nicht klar war, wie Krebs entsteht, hin zu Therapien, die auf dem verbesserten, detaillierten Verständnis von Krebs basieren.“ Zwar wirken viele dieser modernen Methoden nur bei einem Teil der Krebspatienten. Doch Brors betont: „Mithilfe der Computerverfahren lässt sich nun oftmals herausfinden, auf welche Medikamente ein bestimmter Tumor besonders gut anspricht und weshalb.“

// Janosch Deeg