Die zwei Gesichter der Entzündung

Wenn Entzündungen chronisch werden, zeigen sie ihre dunkle Seite. Ausgerechnet Tumorzellen profitieren davon: Sie fühlen sich in einer entzündeten Umgebung meist besonders wohl.

Am DKFZ versuchen Umansky und seine Kollegen, mehr über die zugrundeliegenden Mechanismen herauszufinden. Christoffer Gebhardt, Arbeitsgruppenleiter am DKFZ und Oberarzt am Universitätsklinikum Mannheim, und sein Mentor Peter Angel, Abteilungsleiter am DKFZ, stießen bei ihren Arbeiten zu Hautkrebs vor einigen Jahren auf ein Protein namens RAGE (Receptor of Advanced Glycation Endproducts). Dieses Molekül befindet sich auf der Oberfläche einer Vielzahl von Zellen. „RAGE ist so etwas wie ein Rezeptor für Gefahr“, sagt Gebhardt. „Immer dann, wenn Zellen beschädigt werden, etwa durch zu viel Sonnenlicht, setzen sie Gefahrenmoleküle frei.“ Im Englischen nennt man diese alarmierenden Botenstoffe Damage-Associated Molecular Pattern (DAMP). Und für manche dieser DAMPs ist RAGE die „Antenne“, wie Gebhardt die Aufgabe des Rezeptors umschreibt.

Solche Antennen befinden sich insbesondere auf Immunzellen. Empfangen sie am Gefahrenherd über RAGE ein Notrufsignal, beginnen sie, selbst kontinuierlich weitere DAMPs freizusetzen. Damit rufen sie zusätzliche Akteure zur Hilfe – etwa T-Zellen, die dann in der Regel die Ursache für den Alarmzustand beseitigen. Üblicherweise setzen anschließend Mechanismen ein, die diesen Prozess wieder beenden. Myeloide Suppressorzellen zähmen die scharfgemachten T-Zellen, oder bestimmte Botenstoffe lassen die Immunantwort wieder abklingen. Versagt dieses System – die Gründe dafür können vielfältig sein – entsteht aus einer akuten Entzündung eine chronische.

In Experimenten mit Mäusen untersuchte Gebhardt mit Kollegen, welche Rolle RAGE dabei spielt. Sie setzten die Tiere Substanzen aus, die das Erbgut ihrer Hautzellen schädigen und üblicherweise eine starke Entzündung hervorrufen: „Bei denjenigen Tieren, denen aufgrund einer gentechnischen Manipulation RAGE fehlte, waren die Entzündungsreaktionen sehr viel geringer ausgeprägt“, erläutert Gebhardt. Die Tiere entwickelten im weiteren Verlauf deutlich seltener Hautkrebs als ihre Artgenossen mit RAGE. Sie profitierten also von ihrem Gendefekt. Die Schlussfolgerung daraus veranschaulich Gebhardt folgendermaßen: „Die veränderten Körperzellen finden im entzündeten Gewebe perfekte Wachstumsbedingungen vor und reifen zu einem Krebsgeschwür, das schließlich in die Umgebung streuen kann.“ Das bedeutet: Die Entzündung ist der Nährboden, die entarte Zelle der Samen. Und gedüngt wird diese unheilvolle Saat offenbar unter anderem durch Immunzellen und den RAGE-Signalweg.

Tumoren haben offenbar Strategien entwickelt, dieses entzündete Milieu aufrecht zu erhalten – etwa indem sie Entzündungsfaktoren ausschütten. Dadurch verhindern sie zum Beispiel, dass sich Abwehrzellen spezialisieren und den Tumor bekämpfen. Wie Umansky bei Mäusen zeigen konnte, bewirken die Faktoren stattdessen, dass sich im Melanom ungewöhnlich viele myeloide Suppressorzellen bilden. Sie fungieren dann gewissermaßen als Leibwächter der Krebszellen, da sie kampfbereite T-Zellen außer Gefecht setzen. Letzteres sollte eigentlich erst passieren, nachdem alle schädlichen Zellen oder Krankheitserreger entfernt sind und dient dazu, gesundes Gewebe vor Attacken zu bewahren.

Um ihre Beschützer zu rekrutieren, nutzen die Tumorzellen neben den freien Entzündungsfaktoren auch solche, die sie in winzigen Bläschen, sogenannten Exosomen, auf die Reise schicken. Sie sollen myeloide Zellen aufspüren und sie in Suppressorzellen verwandeln. Umansky nennt diesen Vorgang den „Kiss of Dracula“ – die ehemals „Guten“ werden manipuliert und wechseln die Seite. Das ist nur ein Beispiel unter vielen; das Ausmaß, in dem Tumorzellen das körpereigene Abwehrsystem beeinflussen, ist enorm. „Das Immunsystem hat ein Gas- und ein Bremspedal. Tumorzellen können insbesondere die Bremse gut bedienen“, veranschaulicht Umansky die heimtückische Taktik.

Eine Möglichkeit, den Krebs zu schwächen, könnte darin bestehen, die chronische Entzündung aufzulösen. Bei Mäusen gelang Gebhardt und seinem Team das bereits, indem sie die Signalwege von RAGE störten, unter anderem durch Moleküle, die diesen Rezeptor blockieren. Zusätzlich suchen sie nach Substanzen, die an bestimmte DAMPs binden und diese dadurch ihrer Wirkung berauben. Dass ein Übermaß an solchen Molekülen tatsächlich ungünstig für die Gesundheit von Menschen sein kann, konnten die Forscher bereits belegen. Sie beobachteten die Krankheitsverläufe von mehreren hundert Patienten mit einem bösartigen Melanom und bestimmten zudem in ihrem Blut die Konzentrationen eines bestimmten DAMP: „Wenn dieses Signalmolekül in hohen Mengen vorkommt, dann deutet das auf ein Voranschreiten der Erkrankung hin“, berichtet der Mediziner. Anhand der Konzentration des DAMP können Ärzte also den gesundheitlichen Zustand, die künftige Entwicklung der Krebserkrankung sowie das Ansprechen auf Therapien besser einschätzen. Das Molekül dient deshalb als sogenannter Biomarker.

Als ein solcher erwies sich auch RAGE selbst – gleichwohl nicht diejenige Form, die wie Antennen auf den Zellen sitzt, sondern die Variante sRAGE. Diese kommt im Blut vor und kann wie ihr zelluläres Pendant DAMPs binden. Letztere können dann keine Zellen mehr aktivieren und so sinkt schließlich auch das Risiko für chronische Entzündung. „Messungen im Blut von Melanompatienten ergaben, dass sRAGE ein guter prognostischer Marker ist: Je mehr ein Betroffener davon im Blut hat, umso besser ist seine Prognose“, so Gebhardt.

Solche Informationen könnten Ärzten künftig helfen, sich für oder gegen eine bestimmte Therapie zu entscheiden. „Ziel wäre es dann, ein Milieu zu schaffen, in dem die Abwehrzellen ihre Aufgabe bestmöglich erledigen können“, so Umansky. Er betont jedoch, dass man ganz genau hinsehen müsse, um die nötigen Stellschrauben zu finden. Meist sei es nicht damit getan, einen einzigen Signalweg zu beeinflussen. Gelänge es jedoch, die passenden Bedingungen zu schaffen, ließe sich die natürliche Immunantwort zusätzlich unterstützen – zum Beispiel mit einer Immuntherapie. „Denkbar ist etwa, vorhandene T-Zellen zu stimulieren oder dem Patienten weitere Abwehrzellen von außen zuzuführen“, so Umansky. Bislang funktionieren solche neuartigen Methoden immer nur bei einem Teil der Behandelten. Das liegt womöglich da- ran, dass die therapeutischen Abwehrzellen ihre Wirkung nicht entfalten können, beispielsweise weil Suppressorzellen dies verhindern. Doch Gebhardt ist optimistisch: „Wenn wir lernen, die Mechanismen der Entzündung günstig zu beeinflussen und diese Behandlung mit T-Zell-stimulierenden Therapien kombinieren, werden wir zukünftig deutlich mehr Patienten mit metastasiertem Melanom erfolgreich behandeln können“. Das sind hoffnungsvolle Aussichten, die man auch der Erkenntnis zu verdanken hat, dass selbst die „Guten“ manchmal eine dunkle Seite haben.

// Janosch Deeg