Mit Immunzellen gegen einen widerspenstigen Tumor
Bauchspeicheldrüsenkrebs hat eine extrem schlechte Prognose. Forscher der Abteilung „Molekulare Grundlagen Gastrointestinaler Tumoren“ am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) suchen nach neuen Wegen gegen die Erkrankung. Sie setzen auf die Immuntherapie.
Rienk Offringa und sein Team.
© Schwerdt/DKFZ
Wenn im fünften Obergeschoss des DKFZ das Telefon klingelt, muss es häufig schnell gehen. Einer der Mitarbeiter um Professor Rienk Offringa eilt durch die Glastür zum Aufzug, erreicht das helle Foyer im Erdgeschoss, überquert die Straße und betritt ein kleines Gebäude auf dem Gelände der Chirurgischen Klinik. Im Keller wartet ein erbsengroßes Gewebestück auf seinen Einsatz in der Forschung: ein kleiner Teil eines eben erst herausoperierten Tumors der Bauchspeicheldrüse. Mit der gut verpackten Probe in der Hand geht es von der Biobank des Europäischen Pankreaszentrum zurück ins Labor. Warum die Zeit so drängt? Die Bauchspeicheldrüse produziert Verdauungsenzyme; die wertvolle Probe soll sich nicht selbst verdauen. Denn für die Wissenschaftler der Abteilung „Molekulare Grundlagen Gastrointestinaler Tumoren“ liefert sie die Basis für ihre Forschung am Bauchspeicheldrüsenkrebs, auch Pankreaskarzinom genannt.
Vor gut drei Jahren kam Rienk Offringa nach Heidelberg, um die Abteilung am DKFZ aufzubauen und hier zu forschen. Gleichzeitig übernahm der Niederländer die Sektion Pankreaskarzinomforschung an der Chirurgischen Universitätsklinik, gemeinsam mit dem Arzt Privatdozent Dr. Oliver Strobel. „Diese enge Zusammenarbeit war genau das, was ich wollte“, sagt der Molekularbiologe. „Damit unsere Ergebnisse nicht an der Schwelle zur Klinik hängen bleiben.“ Profitieren soll letztlich der Patient, für den die Diagnose Pankreaskrebs fatal ist. Vielen Betroffenen bleiben nur wenige Monate, und selbst wenn der Tumor operativ entfernt werden konnte, kehrt der Krebs oft innerhalb von zwei Jahren zurück. Die Chemotherapie allein bietet kaum eine Chance; innovative Therapieansätze fehlen bisher.
Rienk Offringa und sein Team möchten das Immunsystem des Erkrankten auf den Feind im eigenen Körper loslassen. Es gibt Krebsarten, da funktionieren solche immuntherapeutischen Strategien in einigen Fällen erstaunlich gut. Das Pankreaskarzinom gehört nicht dazu. „Einige Leute vergleichen uns mit Don Quijote“, erzählt Offringa, der Immuntherapien gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs schon länger für möglich hält. Denn die Killerzellen des Immunsystems, die sogenannten T-Zellen, sind in vielen der Tumoren zu finden. Man könnte sie im Kampf gegen den Krebs nutzen, hofft Offringa, auch wenn sie aus eigenem Antrieb zu schwach dafür sind. Die entscheidende Frage lautet: Können die in den Tumor vorgerückten Immunzellen die Krebszelle überhaupt erkennen?
Killerzellen für die adoptive T-Zell-Therapie
Die Antwort hierauf sucht Dr. Isabel Poschke in den erbsengroßen Gewebestücken aus der Heidelberger Chirurgie. Sobald die Proben im Labor angekommen sind, legt sie daraus Zellkulturen an. „Das Spannende an unserer Arbeit ist, dass wir direkt im Patienten und im Tumor schauen, was passiert“, sagt die Zellbiologin, die nach ihrer Doktorarbeit in Stockholm zur Geburtsstunde der Abteilung nach Heidelberg kam. In den Kulturschalen züchtet sie die T-Zellen aus den Krebsgeschwüren und schaut sie sich genauer an. Um „ihren“ Tumor zu erkennen, müssen die T-Zellen die richtigen Rezeptoren auf ihrer Oberfläche tragen. Diese Eiweißmoleküle binden an veränderte Strukturen auf den Krebszellen, die diese als entartet verraten. Isabel Poschke konnte bereits einige solcher Rezeptoren dingfest machen: Die Hinweise verdichten sich, dass die T-Zellen ihre zellulären Feinde erkennen und theoretisch auch vernichten können. Jetzt gilt es herauszufinden, warum der Krebs in den meisten Fällen dennoch wächst. Und wie man das ändern könnte.
„Langfristig möchten wir mit einer adoptiven T-Zell-Therapie gegen das Pankreaskarzinom vorgehen“, beschreibt die Immunologin den weiteren Plan. Bei dieser Art der Immuntherapie werden aus dem Tumor stammende T-Zellen im Labor vermehrt und dem Patienten per Infusion zurückgegeben. Aus einer vormals zu wenig schlagkräftigen Truppe entsteht so eine ganze Armee, die den Tumor überrennen soll. Allerdings muss die Schar der T-Killerzellen im Labor zunächst rasant wachsen. „Nach vier Wochen haben wir ein paar hundert Millionen T-Zellen“, berichtet Isabel Poschke über ihre Zellkulturen.
Für eine klinische Studie müssten die DKFZ-Forscher die T-Zell-Kultur in noch sehr viel größerem Maßstab betreiben. Zunächst ist eine Studie zur T-Zell-Therapie beim schwarzen Hautkrebs geplant. Im Ausland hatten Ärzte damit bereits Erfolg. Erst wenn dies auch in Heidelberg gelingt, soll die erste klinische Studie beim Bauchspeicheldrüsenkrebs beginnen.
Der Blick in die Tumorgene
Während Isabel Poschke vor allem Immunzellen im Visier hat, nimmt Dr. Michael Volkmar Veränderungen im Erbgut des Tumors aufs Korn. Die Suche nach solchen Mutationen ist alles andere als einfach. Denn der typische Pankreastumor besteht zu einem Großteil aus Füllmaterial, nur einen verschwindend geringen Teil machen die eigentlichen Krebszellen aus. „Im schlimmsten Fall sind das gerade mal zwei Prozent“, verdeutlicht der studierte Biochemiker, der schon viel molekularbiologische und bioinformatische Erfahrung sammeln konnte. Dies hilft ihm jetzt dabei, extrem sensitive Verfahren zu entwickeln, mit denen er die Mutationen als Signatur des Tumors aufspüren kann.
Auch Michael Volkmar ist begeistert über die Nähe seiner Arbeit zur Klinik. „Gerade arbeiten wir zum Beispiel mit Blutproben aus der heutigen klinischen Sprechstunde.“ Denn auch im Blut kommt Tumor-DNA vor. Sind die Signaturen als Marker bekannt, ermöglichen sie es dem Arzt, Pankreaskrebs früher zu diagnostizieren oder den Therapieverlauf zu kontrollieren. Zugleich können sich die Mutationen im Erbgut auch auf der Hülle der Krebszellen zeigen: Einige führen zu den veränderten Oberflächenstrukturen, auf die das Immunsystem reagieren kann. „Das wiederum ist wichtig für die Entwicklung der T-Zell-Therapien“, verdeutlicht der Molekularbiologe das eng verzahnte Arbeiten mit den Kollegen.
Starthilfe fürs Immunsystem
Richtig rund läuft das Getriebe der Abteilung um Rienk Offringa erst mit seinem dritten Rad, das Daniel Baumann zum Laufen bringt. Seit einein-halb Jahren arbeitet der Doktorand mit genetisch veränderten Mäusen. Solche Mausmodelle sind notwendig, um neue Therapien vor einem Einsatz in der Klinik zu testen. Momentan forscht der junge Biologe an einem weiteren immuntherapeutischen Ansatz gegen Krebs. Er möchte den Killerzellen im Tumor Starthilfe geben, denn dort bremsen tumoreigene Botenstoffe das Immunsystem aus. Daniel Baumann nutzt dazu bestimmte Antikörper. Diese Moleküle drücken aufs Gaspedal des Immunsystems, indem sie „An-Schalter“ auf der Oberfläche der T-Zellen umlegen. In Mäusen, die menschliche Tumoren in sich tragen, soll sich der Ansatz nun beweisen, kombiniert mit etablierten Verfahren wie der Chemotherapie. Auch Daniel Baumann konzentriert sich dabei zunächst auf den schwarzen Hautkrebs. „Wir sind auf dem richtigen Weg“, sagt er über erste Ergebnisse. Innerhalb der nächsten sechs Monate möchte er das Verfahren auf Mäuse mit Bauchspeicheldrüsentumoren übertragen; im Laufe des nächsten Jahres steht im Rahmen eines europäischen Projekts die erste klinische Studie an. Einen entscheidenden Teil der Arbeit wird die Chirurgische Klinik unter Chefarzt Professor Markus W. Büchler übernehmen, der als ausgewiesener Spezialist und treibende Kraft in Sachen Pankreaschirurgie und -forschung gilt.
Mit vereinten Kräften
Rienk Offringa leitet seit 2012 die Abteilung "Molekulare Grundlagen Gastrointestinaler Tumoren".
© Schwerdt/DKFZ
Oberarzt Oliver Strobel ist überzeugt von der Zusammenarbeit mit Rienk Offringa als gemeinsame Leiter der Sektion Pankreaskarzinomforschung: „Das ist eine gute Synthese.“ Meist ist der Chirurg im OP zu finden, mittwochmorgens jedoch im Seminarraum der Chirurgischen Klinik. Dann kommen die DKFZ- Wissenschaftler um Offringa und die forschenden Kliniker um Strobel zusammen und halten sich auf dem Laufenden: Welche Ergebnisse waren die spannendsten in der vergangenen Woche? Welche davon sind aus Sicht von Ärzten und Patienten relevant? Was ist wissenschaftlich möglich? Der ständige Austausch eröffnet beiden Seiten neue Blickwinkel, schafft gegenseitiges Verständnis und bündelt die Aktivitäten rund um die Pankreaskarzinomforschung in Heidelberg. „Das Ziel sind gemeinsame Projekte“, resümiert Strobel, der selbst für zwei Jahre in Boston im Labor stand.
Auch Rienk Offringa blickt optimistisch in die Zukunft. In einigen Jahren könnten Immuntherapien gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs in der Klinik angekommen sein, in Kombination mit der Operation und anderen etablierten Therapien. Auch über eine Krebsimpfung denkt Offringa bereits nach. Bis es so weit ist, wartet allerdings noch viel Forschungsarbeit auf das zehnköpfige Team am DKFZ. Glücklicherweise ist Verstärkung in Sicht: Bald können ein weiterer Technischer Angestellter und ein zusätzlicher Doktorand hinüber zur Chirurgie eilen, wenn die nächste Patientenprobe in der Biobank wartet.
Text: Birte Seifert