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Den Krebs enttarnen

Viele Krebspatienten entwickeln kampfbereite Immunzellen gegen den Tumor, und trotzdem wächst der Krebs oft ungebremst weiter. Wissenschaftler versuchen zu verstehen, woran das Immunsystem scheitert und wie man es doch noch aus der Reserve locken kann.

Immunzellen (braun) versammen sich um einen Tumor (blau).
© dkfz.de

„Im Kampf Immunsystem gegen Krebs stehen sich listige und anpassungsfähige Gegner gegenüber“, erklärt Professor Philipp Beckhove, Leiter der Abteilung „Translationale Immunologie“ am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ). Die schärfste Waffe, die das Immunsystem zu bieten hat, sind die T-Killerzellen. Anhand der Oberfläche anderer Zellen können sie zwischen Freund und Feind unterscheiden. Freunde werden toleriert, Feinde attackiert und beseitigt. Im Normalfall werden auch entartete Körperzellen als feindlich wahrgenommen und entfernt. Doch auch die Krebszellen haben Tricks, mit denen sie den Attacken des Immunsystems entwischen können.

Der Geburtsort der T-Killerzellen ist das Knochenmark. Anschließend wandern sie in den Thymus im Brustkorb. In diesem Teil des Immunsystems werden die T-Killerzellen sortiert: All jene, die sich gegen körpereigene Stoffe, sprich Freunde, richten, werden entfernt. Sie könnten sonst zur Gefahr werden, weil sie gesunde Körperzellen angreifen. Nützlich für den Körper sind nur solche T- Killerzellen, die körperfremde Eiweiße, sogenannte Antigene, erkennen. Sie dürfen weiterziehen und treffen im Knochenmark oder in den Lymphknoten auf dendritische Zellen. Diese starkverzweigten Immunzellen streifen wie eine Art Staubsauger durch den Körper und sammeln fremdartige und veränderte Eiweißstrukturen von Viren, Bakterien oder entarteten Zellen ein. Sie zeigen diese gesammelten Antigene den T-Killerzellen, um sie auf die Bedrohung aufmerksam zu machen. Erkennt eine T-Killerzelle beispielsweise ein Tumorantigen auf einer dendritischen Zelle, wird die T-Zelle aktiv: Sie schwärmt aus, um den Krebs zu finden und zu vernichten. Je nach Krebsart weisen 40–80 Prozent der Erkrankten solche krebsspezifischen T-Killerzellen auf. Die Stärke der Immunreaktion variiert dabei von Patient zu Patient. Bei Darmkrebspatienten haben französische Wissenschaftler nachgewiesen, dass, unabhängig vom Stadium der Krebserkrankung, Patienten mit sehr vielen T-Killerzellen im Tumor länger überleben als Betroffene mit nur wenigen. Das zeigt eindrücklich, dass das Immunsystem eigentlich fähig ist, die Krebszellen in Schach zu halten.

Der Tumor versteckt sich

Forschung an regulatorischen T-Zellen: DKFZ-Wissenschaftler ausgezeichnet

Der Europäische Forschungsrat (ERC) unterstützt mit den „ERC-Consolidator Grants“ exzellente junge Wissenschaftler beim Ausbau ihrer Karriere. Nachwuchsgruppenleiter Markus Feuerer aus dem Deutschen Krebsforschungszentrum erhielt nun die renommierte Förderung im Wert von rund zwei Millionen Euro. Der Immunologe erforscht seit Jahren die Kontrolle des Immunsystems durch regulatorische T-Zellen. Er sucht nach neuen Wegen und Wirkstoffen, die die regulatorischen T-Zellen in Schach halten können, damit das
Immunsystem effektiv gegen Krebszellen vorgehen kann. Darüber hinaus erforscht er, wie sich Gruppen von regulatorischen T-Zellen in Organen spezialisieren.

Lange war nicht klar, wieso das Immunsystem im Kampf gegen Tumoren trotz der angriffsbereiten Abwehrzellen scheitert. Heute wissen Mediziner, dass der Krebs sich regelrecht vor dem Abwehrsystem verstecken kann. Darüber hinaus können Tumoren sogar verhindern, dass aktive Immunzellen überhaupt in den Krebs vordringen können. Wie dieses Versteckspiel funktioniert, erforscht Beckhove, der inzwischen als Lehrstuhlinhaber für interventionelle Immunologie an der Universität Regensburg tätig ist, gemeinsam mit seinen Mitarbeitern: „Wenn man im Blut der Patienten nachschaut, entdeckt man hier keine aktiven T-Killerzellen gegen den Krebs“, erläutert Beckhove. „Dafür sammeln sich viele alarmierte T-Killerzellen im Knochenmark. Wir haben uns gefragt, warum diese krebsspezifischen Killerzellen so selten den Weg zum Tumor finden.“ Eine Antwort fanden die Wissenschaftler bei einer weiteren Sorte der T-Zellen – den regulatorischen T-Zellen. Sie sorgen in der Regel dafür, dass die aktiven T-Killerzellen keine fehlgeleiteten Attacken gegen den eigenen Körper starten. Dazu schalten sie die T-Killerzellen einfach ab. Dies ist wichtig, um nach einer erfolgreichen Vernichtung eines Virus die verbleibenden aktiven T-Killerzellen zu deaktivieren, damit sie keinen Schaden in gesundem Gewebe anrichten. Beckhove und sein Team entdeckten nun, dass sich im Blut von Krebspatienten sehr viele regulatorische T-Zellen tummelten, während sie im Knochenmark ganz fehlten. Um diese Beobachtung genauer zu verstehen, entnahmen die Forscher Darmkrebspatienten Blut und entfernten daraus die regulatorischen T-Zellen. Anschließend gaben sie den Patienten das veränderte Blut zurück. Die Behandlung löste bei den Patienten eine effektive Immunantwort aus, da die T-Killerzellen auf den Tumor losgehen konnten, ohne von den regulatorischen T-Zellen gebremst zu werden. Der Krebs veranlasst also die regulatorischen T-Zellen, das Knochenmark zu verlassen und die T-Killerzellen im Blut zurückzupfeifen. Mehr noch: Die regulatorischen T-Zellen wandern sogar vermehrt in die Tumoren ein und verhindern hier direkt vor Ort den Angriff der T-Killerzellen. Gleichzeitig fehlen die regulatorischen T-Zellen im Knochenmark mit der Folge, dass sich dort viele krebsspezifische T-Killerzellen versammeln können. Der Krebs missbraucht also die körpereigenen regulatorischen T-Zellen, um sich vor einer Attacke durch die T-Killerzellen zu schützen. Eine Rest-Funktion hat die Truppe aus T-Killerzellen dennoch: Sie kann in das gesunde Gewebe einwandern und hier verhindern, dass zum Beispiel vereinzelte Krebszellen weiter wachsen. Bleiben nach einer Krebsoperation winzige Tumorreste zurück, können sie sogar das Wiederauftreten der bösartigen Erkrankung verhindern.

Krebszellen auf der Bremse

Zusätzlich zu den regulatorischen T-Zellen wurden in den letzten Jahren weitere Tarnstrategien des Krebses entdeckt. Hierzu zählen die sogenannten Checkpoints. Dabei handelt es sich um Kontakte zwischen der Tumorzelle und der T-Killerzelle. Im gesunden Körper kontrollieren diese Kontakte das Immunsystem und können T-Killerzellen, wenn nötig, stoppen. Krebszellen nutzen diese Kontrollpunkte zu ihrem Vorteil, um den tödlichen Angriff einer T-Killerzelle abzuwehren. Wissenschaftler haben jetzt zum Gegenschlag angesetzt und Antikörper gegen die Eiweiße der Checkpoints hergestellt. Diese Checkpoint-Hemmstoffe verhindern das Blockadesignal und geben damit der Körperabwehr wieder die Möglichkeit, den Tumor zu attackieren. Der erste Vertreter der neuen Checkpoint-Hemmer ist das Medikament Ipilimumab. Mit dieser Antikörpertherapie werden Patienten mit inoperablem schwarzem Hautkrebs behandelt. Im Durchschnitt spricht jeder fünfte Patient darauf an und überlebt dank des Medikaments um mehrere Monate länger.

Noch wirksamer als Ipilimumab scheinen Antikörper gegen den Checkpoint-Mechanismus PD-1 (Programmed Death-1) zu sein. PD-1 blockiert T-Killerzellen durch Bindung an seine Liganden PD-L1 und PD-L2. „Wir finden Liganden des PD-1-Rezeptors tatsächlich auch auf gesunden Geweben. Tumoren bilden aber sehr viel mehr davon und können so dafür sorgen, dass die T-Killerzelle – selbst wenn sie in den Tumor einwandert – gar nicht aktiv wird“, erklärt Beckhove. Zwei PD-1-Hemmstoffe sind die Antikörper Nivolumab und Pembrolizumab. Sie werden bei Patienten mit schwarzem Hautkrebs bereits eingesetzt und derzeit in klinischen Studien zur Behandlung von Nieren- und Lungenkrebs getestet.

Die Immuntherapie mit PD-1-Hemmstoffen ist bei manchen Patienten hochwirksam, kann aber auch während der Therapie ins Gegenteil umschlagen: Das ist der Fall, wenn das Immunsystem so stark aktiviert wird, dass es gegen den eigenen Körper vorgeht. Ob und in welcher Stärke ein Patient solche Autoimmunreaktionen entwickelt, lässt sich derzeit vor der Behandlung leider noch nicht abschätzen. Auch warum die neuen Checkpoint-Hemmstoffe nicht bei allen Patienten wirken, ist unklar. Es könnte unter anderem daran liegen, dass unterschiedliche Organe verschiedene Wege benutzen, um T-Killerzellen in ihrer Aktivität zu steuern. Es bleibt den Wissenschaftlern also nichts anderes übrig, als nach weiteren Checkpoints und deren Inhibitoren zu suchen. Die Forschergruppe um Beckhove hat mittlerweile über 1500 neue Eiweiße für Brust-, Haut- und Bauchspeicheldrüsenkrebs identifiziert, die das Immunsystem beeinflussen. „Zwischen verschiedenen Organen gibt es Überschneidungen bei den gefundenen Kandidaten. PD-1 gehört dazu, aber auch zwei neue Eiweiße konnten wir identifizieren. Das heißt, hier haben wir gemeinsame zentrale Schaltstellen, die therapeutisch interessant sein könnten.“ In Kürze sollen die beiden neuen Eiweißstrukturen in einer klinischen Studie getestet werden. Die Entwicklungen der letzten Jahre haben das Selbstverständnis der Krebsmedizin verändert. Bislang war das restlose Entfernen des Tumors das erklärte Ziel, um ein Überleben zu ermöglichen. Die Beobachtung, dass ein aktiviertes Immunsystem das Tumorwachstum kontrollieren kann, macht nun auch ein Leben mit dem Tumor als chronische Erkrankung vorstellbar.

Text: Friederike Fellenberg

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