Ein Detail verrät den Feind
Michael Platten und sein Team möchten das Immunsystem der Patienten gegen ein tumorspezifisches Eiweißmolekül aktivieren, das die Krebszelle auf ihrer Oberfläche präsentieren.
© Bettina Gentner/Medienzentrum des Universitätsklinikums Heidelberg
Auch die beste Waffe ist nutzlos, wenn man das Ziel nicht kennt. Forscher des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) wollen dem Immunsystem helfen, eine bestimmte Art von Hirntumoren ins Visier zu nehmen. Dabei setzen sie auf ein winziges Detail.
IDH1 R132H – was klingt wie die Modellbezeichnung eines Roboters, steht in der Sprache von Medizinern und Biologen für einen kleinen, aber mitunter folgenschweren Fehler: Der Code besagt, dass sich in einem Eiweißmolekül mit dem sperrigen Namen Isocitrat-Dehydrogenase 1 an Position 132 eine Aminosäure befindet, die der Bauplan dort normalerweise nicht vorsieht. Nur ein einziger von über 400 Bausteinen im gesamten Eiweiß ist falsch, und doch kann das für die betroffene Person fatale Folgen haben. Dann nämlich, wenn diese Veränderung in den Stützzellen des Gehirns, den sogenannten Gliazellen auftritt. Der Fehler in IDH1 kann in diesen Zellen unter Umständen eine Entwicklung einleiten, an deren Ende im schlimmsten Fall eine bösartige Krebserkrankung steht.
Hirntumoren, die von den Stützzellen des Nervensystems ausgehen, fassen Mediziner unter dem Oberbegriff Gliome zusammen. Glücklicherweise sind sie relativ selten. Betroffene sehen sich mit der Situation konfrontiert, dass diese Art von Krebs nur schwer zu behandeln ist. Der Tumor bildet keine klar abgegrenzte Struktur; er breitet sich vielmehr wie ein Pilzgeflecht im Gehirn aus. Meist können die Ärzte das Gliom selbst in einem frühen Stadium nicht vollständig durch eine Operation entfernen, sodass die Erkrankung in vielen Fällen wiederkehrt. Einige Patienten sprechen zunächst gut auf eine Strahlen- oder Chemotherapie an. Und dennoch: Ein Gliom bleibt letztlich eine unheilbare Krankheit. „Es gibt kein Stadium, in dem man sagen kann: Der Tumor ist jetzt sicher weg und kommt auch sicher nicht mehr wieder“, erläutert Professor Michael Platten. Der Mediziner leitet am DKFZ die Abteilung Neuroimmunologie und Hirntumorimmunologie und ist zugleich als Leitender Oberarzt in der Neurologischen Klinik des Universitätsklinikums Heidelberg tätig. Gemeinsam mit einem ganzen Team von Kollegen möchte er eine Therapie für diese Erkrankung entwickeln. Das Immunsystem des Patienten soll dabei die entscheidende Rolle spielen.
Gut und Böse ähneln sich
Wenn die körpereigene Abwehr entartete Zellen bekämpft, steht sie oftmals vor einer komplizierten Aufgabe: Krebszellen stammen von körpereigenen Zellen ab, daher ähneln sich kranke und gesunde Zellen – Gut und Böse sind nur schwer zu unterscheiden. Die Immunzellen benötigen jedoch zuverlässige Merkmale, anhand derer sie den Feind erkennen können. An diesem Punkt kommt das Enzym IDH1 ins Spiel. Die ursprüngliche, korrekte Version verrichtet in gesunden Zellen ihre Arbeit. In den Tumorzellen des Glioms hingegen weist das Enzym einen charakteristischen Fehler auf – schließlich ist diese Veränderung eine der Ursachen für das verhängnisvolle Schicksal der Zelle. Indem die Krebszelle vom Normalfall abweicht, bietet sie dem Immunsystem einen Angriffspunkt. Denn wie jede andere Zelle spiegelt sie die Vorgänge in ihrem Innern auf ihrer Oberfläche wider. Sie tut dies in Form kurzer Eiweißbruchstücke und gibt damit Immunzellen die Möglichkeit, ihre Gesundheit zu überprüfen. Präsentiert die Tumorzelle unbekannte Fragmente, wird sie beseitigt. Und der Fehler in IDH1 ist fremd; er beruht auf einer Veränderung im Erbgut, die erst im Laufe des Lebens auftritt. Damit gehört der fehlerhafte Abschnitt nicht zu den körpereigenen Strukturen, von denen das Immunsystem weiß, dass es sie nicht attackieren darf. Die Heidelberger Wissenschaftler gingen zunächst der Frage nach, ob die Tumorzellen das IDH1 R132H-Fragment auch tatsächlich auf ihrer Oberfläche präsentieren. Mit einem eigens entwickelten und inzwischen patentierten Verfahren konnten sie nachweisen, dass dies zumindest bei einigen Patienten der Fall war. Sie fanden zudem Immunzellen, die sich spezifisch gegen das entartete Eiweißmolekül richteten. Auch wenn die Immunantwort bei den Patienten offenbar nicht effektiv genug war, um den Tumor zu kontrollieren, gibt diese Tatsache den Forschern Hoffnung. „Darauf können wir aufbauen“, bestätigt Michael Platten. „Denn es zeigt, dass das Immunsystem den kleinen Fehler auch wirklich erkennen kann.“
Dem Immunsystem das Ziel zeigen
Die Strategie der Ärzte ist nun Folgende: Sie bauen im Labor exakt den Bereich des Enzyms nach, in dem sich der Fehler befindet. Diesen kurzen Eiweißabschnitt, ein sogenanntes Peptid, spritzen sie gemeinsam mit immunstimulierenden Substanzen unter die Haut des Patienten. Über Umwege werden dadurch spezielle körpereigene Immunzellen aktiviert, die das Peptid erkennen. Diese zirkulieren dann durch den Körper und treffen im Gehirn auf die Tumorzellen. Da diese das gleiche Peptid – also den fehlerhaften Abschnitt aus dem Enzym – auf ihrer Oberfläche präsentieren, werden sie von den Immunzellen erkannt und attackiert. Der Mechanismus ähnelt grundsätzlich dem einer Schutzimpfung, allerdings mit dem Unterschied, dass die Krankheit schon ausgebrochen ist. Deshalb sprechen Wissenschaftler in diesem Fall von einer so genannten therapeutischen Impfung, im Gegensatz zu den vorbeugenden Schutzimpfungen. Was in der Theorie nach einer perfekten Strategie klingt, muss sich nun in der Praxis bewähren. Michael Platten und seine Mitarbeiter testeten zunächst an Mäusen, ob ihr Plan tatsächlich aufgeht. „Eine Peptidimpfung ist hier offensichtlich in der Lage, das Wachstum dieser Tumoren zu stoppen“, lautet das Fazit des Arztes. Die Tumoren verschwinden bei den Mäusen allerdings nicht völlig. Warum das so ist, untersuchen die Forscher derzeit. Trotzdem waren die Ergebnisse so vielversprechend, dass Platten nun gemeinsam mit Professor Wolfgang Wick, dem Ärztlichen Direktor der Neurologischen Universitätsklinik Heidelberg und Leiter der Klinischen Kooperationseinheit Neuroonkologie am DKFZ sowie weiteren Partnern in einer aufwendigen klinischen Studie testen wird, ob sie das Verfahren auch bei menschlichen Patienten mit einem Gliom anwenden können. Das Deutsche Konsortium für translationale Krebsforschung (DKTK) unterstützt diese anspruchsvolle Aufgabe, an der sich neben mehreren Abteilungen des DKFZ auch das Heidelberger Uniklinikum und weitere DKTK-Partnerstandorte beteiligen. Mit dieser Studie der Phase 1 möchten die Mediziner vor allem zwei wichtige Fragen beantworten: Ruft die Impfung bei den Patienten tatsächlich eine spezifische Immunantwort hervor? Und: Bringt sie möglicherweise Nebenwirkungen mit sich? Fallen beide Antworten wunschgemäß aus, folgen weitere Studien. Danach werden die Forscher wissen, ob der Code „IDH1 R132H“ für eine erfolgreiche Behandlung von Gliomen steht.
Text: Frank Bernard
Genetische Vielfalt im Tumor - gemeinsame Merkmale finden
© dkfz.de
Krebs entsteht durch Schäden im Erbgut, sogenannte Mutationen. Bevor eine Zelle die Kontrolle über ihre Vermehrung verliert, sind meist mehrere und vor allem ganz bestimmte genetische Veränderungen notwendig. Oftmals vergehen Jahre oder sogar Jahrzehnte, bis aus der Nachkommenschaft einer gesunden Zelle ein Tumor hervorgeht. Einzelne Tumorzellen weisen dann oft eine große genetische Vielfalt auf.
Durch die Mutation A entsteht zunächst eine Tumor-Vorläuferzelle. Dies ist das initiale Ereignis der Tumorentstehung. Alle nachkommen der Vorläuferzelle tragen nun diese spezielle Mutation. Tritt eine Mutation erst in einer Tochterzelle auf (Mutationen B und C), weisen nur deren direkte Nachkommen diese Veränderung auf. Dies hat zur Folge, dass Krebszellen innerhalb ein und desselben Tumors ganz unterschiedliche Mutationen tragen können. Da die präsentierten Merkmale (kleine Kugeln) auf den Krebszellen von den genetischen Veränderungen abhängen, sind auch diese von Zelle zu Zelle unterschiedlich. Daraus resultiert folgendes Problem: analysiert ein Arzt das Erbgut des gesamten Tumors, wird er dort sämtliche Mutationen finden (A-E). Für eine erfolgreiche Impftherapie muss er allerdings ein Merkmal identifizieren, das auf allen Krebszellen vorhanden ist. Zellen ohne dieses Merkmal werden vom Immunsystem nicht bekämpft. Im dargestellten Fall ist nur das Merkmal, das auf der Mutation A beruht, geeignet: Alle Zellen des Tumors tragen es. Bei einer bestimmten Gruppe von Hirntumoren ist diese initiale Veränderung eine Mutation im Gen für die Isocitrat-Dehydrogenase 1 (IDH1). Forscher des DKFZ konnten das Wachstum des Tumors bei Mäusen effektiv stoppen, wenn sie deren Immunsystem zuvor gegen dieses Merkmal aktivierten.