Wie sich DNA-Mutationen auf die lebenslange Produktion von Blutzellen auswirken

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ), vom Wellcome Sanger Institute, vom Cambridge Stem Cell Institute und vom Europäischen Institut für Bioinformatik (EMBL-EBI) haben entdeckt, wie bestimmte Mutationen die Produktion von Blutzellen in verschiedenen Lebensabschnitten beeinflussen. Die Ergebnisse liefern Hinweise dafür, wie diese Erbgutveränderungen mit dem Altern und der Entwicklung von altersbedingten Krankheiten, einschließlich Blutkrebs, zusammenhängen. Mit der neuen Studie konnten die beteiligten Forscher erstmalig die lebenslangen Auswirkungen von Genmutationen auf die Dynamik des Zellwachstums untersucht.

Alle menschlichen Zellen erwerben im Laufe ihres Lebens genetische Veränderungen in ihrer DNA. Einige dieser Mutationen fördern die Vermehrung der Zellen. Treten solche Erbgutveränderungen in den Blutstammzellen auf, führt dies zur Entstehung von Klonen – wachsenden Zellpopulationen mit identischen Mutationen. Dieser Prozess, der als „klonale Hämatopoese" bezeichnet wird, tritt mit zunehmendem Alter bei fast allen Menschen auf und stellt einen Risikofaktor für die Entwicklung von Blutkrebs und anderen altersbedingten Krankheiten dar.

Um zu verstehen, wie und wann sich die klonale Hämatopoese entwickelt, wie sie durch das Altern beeinflusst wird und mit welchen Erkrankungen sie zusammenhängt, verfolgten das Team fast 700 Blutzellklone von 385 Personen, die an der SardiNIA-Längsschnittstudie teilnahmen. Die Teilnehmer, die bei Studieneintritt 55 Jahre oder älter waren, spendeten bis zu 16 Jahre lang regelmäßig Blutproben.

Die DNA-Sequenzierung der Blutproben zeigte, dass die meisten Klone in vorhersagbarer Weise wuchsen. Die Wachstumsrate wurde in erster Linie durch die Art des mutierten Gens in jedem Klon beeinflusst. In Klonen mit identischen Mutationen wichen die Wachstumsraten nur um etwa +/- fünf Prozent voneinander ab.

Es zeigte sich, dass viele Klone eine erstaunliche Größe erreicht hatten, obwohl aufgrund ihrer nur mäßigen Wachstumsraten eine geringe Ausbreitung zu erwarten gewesen wäre. Daraus schlossen die Forscher, dass sich die Wachstumsrate nach zunächst schneller Expansion zum Zeitpunkt ihrer Beobachtung im Alter verlangsamt haben musste. Dies betraf insbesondere diejenigen Klone mit Veränderungen im Gen DNMT3A, die am häufigsten zu finden waren. Gleichzeitig beobachteten die Forscher Klone mit Veränderungen in den Spleißgenen U2AF1 und SRSF2, die am schnellsten wuchsen und vor allem im Alter auftraten.

Moritz Gerstung vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und vom Europäischen Institut für Bioinformatik des EMBL erklärt: „Wir konnten zum ersten Mal mit Hilfe der Genomanalyse die Entwicklung der mutierten Klone im Blut nachvollziehen. Die Daten zeigen, dass die Dynamik von Klonen über Jahre hinweg erstaunlich vorhersehbar ist - sich im Laufe des Lebens aber in einer Weise verändert, die wir noch nicht vollständig verstehen."

Diese Schlüsse konnten die Forscher durch Einzelzellsequenzierung, die eine detaillierte Rekonstruktion der klonalen Entstehungsgeschichte in drei Patienten ermöglichte, weiter belegen. Hierbei zeigte sich auch, dass es Klone gibt, deren genetische Ursachen noch vollkommen unbekannt sind. Diese wurde auch in einer zweiten, zeitgleich erscheinenden Studie einer anderen Forschergruppe beschrieben.

„Unsere Ergebnisse zeigen, wie erworbene DNA-Veränderungen die Blutbildung im Laufe unseres Lebens beeinflussen. Dabei konkurrieren normale Blutstammzellen mit Zellen, die bereits mutiert sind – aber noch nicht zur Leukämie entartet. Wenn wir verstehen, warum einige Mutationen in der Jugend und andere im Alter vorherrschen, könnten wir Wege finden, die Gesundheit und Vielfalt unserer Blutzellen zu erhalten", ergänzt Margarete Fabre vom Wellcome Sanger Institute und von der Universität Cambridge.

Diese altersabhängigen Verhaltensweisen der Klone spiegeln die Häufigkeit verschiedener Arten von Blutkrebs wider und zeigen, dass Mutationen, die mit einem schnellen klonalen Wachstum einhergehen, mit größerer Wahrscheinlichkeit zur Krebsentstehung führen.

George Vassiliou, früher am Wellcome Sanger Institute, jetzt an der Universität Cambridge und dem Cambridge University Hospital, sagt: „Unsere Arbeit offenbart eine erstaunliche Wechselwirkung zwischen fortschreitendem Alter und Mutationen in der DNA unserer Blutzellen. Bemerkenswerterweise führen diese Veränderungen in verschiedenen Altersstufen zum Auftreten verschiedener Arten von Blutkrebs mit unterschiedlicher Aggressivität. Dieses neue Verständnis könnte es ermöglichen, neue Ansätze zu entwickeln, um die Entstehung von Blutkrebs zu aufzuhalten."

Margarete A. Fabre, José Guilherme de Almeida, Edoardo Fiorillo, Emily Mitchell, Aristi Damaskou, Justyna Rak, Valeria Orrù, Michele Marongiu, MS Vijayabaskar, Joanna Baxter, Claire Hardy, Federico Abascal, Michael Spencer Chapman, Nicholas Williams, Jyoti Nangalia, Iñigo Martincorena, Peter J. Campbell, Eoin F. McKinney, Francesco Cucca, Moritz Gerstung, George S. Vassiliou: The longitudinal dynamics and natural history of clonal haematopoiesis.
Nature 2022, DOI: 10.1038/s41586-022-04785-z