Wie Blutstammzellen ein Leben lang intakt bleiben

Unser Blut enthält eine Vielzahl verschiedener Zellarten, die für die Immunabwehr, den Transport von Sauerstoff und den Wundverschluss zuständig sind. Täglich werden alte Zellen aussortiert und etwa eine Milliarde Zellen neu gebildet, erklärt Simon Haas vom HI-STEM und BIH. „Je nach Bedarf sind es auch mal mehr, wenn ein COVID-Patient z.B. mehr Immunzellen braucht, um gegen seine Infektion anzukämpfen. All das erledigen zuverlässig unsere Stammzellen im Knochenmark. Und zwar lebenslang."

Passiver und aktiver Schutz von Stammzellen

Doch gerade weil die Stammzellen im Knochenmark so unendlich viele Zellen produzieren, muss ihr Erbgut besonders gut vor Schäden geschützt werden. „Jeder Fehler wird an die Tochterzellen vererbt und damit vervielfacht", sagt Simon Haas. Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler sind daher schon lange auf der Suche nach den Schutzmechanismen, die dafür sorgen, dass Stammzellen nur in Ausnahmefällen entarten. Einer dieser Mechanismen ist bereits seit einiger Zeit bekannt. „Die Stammzellen sitzen im Knochenmark in einer Stammzellnische, in der sie vor schädlichen Umwelteinflüssen geschützt sind", sagt Andreas Trumpp, Direktor des Stammzellforschungsinstituts HI-STEM und Abteilungsleiter am DKFZ in Heidelberg. „Dort verharren sie in einer Art Schlafzustand, aus dem sie nur bei Bedarf aufgeweckt werden. Das funktioniert sehr zuverlässig, erst im höheren Alter nimmt die Schutzwirkung ab. Deshalb tritt Blutkrebs bei älteren Menschen leider häufiger auf."

Doch dieser „passive" Schutz ist offenbar nur ein Teil des Geheimnisses der unversehrten Stammzellen. Das Team um Simon Haas hat nun herausgefunden, dass die gelegentlich entstehenden entarteten Stammzellen offenbar rechtzeitig entdeckt und aussortiert werden. „In der Stammzellnische befinden sich Immunzellen, sogenannte T-Zellen, die regelmäßig überprüfen, welche Eiweiße die Stammzellen auf ihrer Oberfläche präsentieren", berichtet Simon Haas. „Stellen die Immunzellen fest, dass die Stammzellen krebsartige Veränderungen aufweisen, aktivieren sie sie und vertreiben sie aus der Stammzellnische."

Single-Cell-Technologien enthüllen Kommunikation mit T-Zellen

Die Interaktion zwischen den T-Zellen und den Stammzellen haben die Wissenschaftler eher zufällig entdeckt. Pablo Hernández-Malmierca, Erstautor der Arbeit, untersuchte die Stammzellen mithilfe von Genexpressionsanalysen und Technologien auf Einzelzellniveau, der größtmöglichen biologischen Auflösung. „So fanden wir heraus, dass die Stammzellen im Knochenmark alle Eiweiße herstellen, die zur Kommunikation mit den T-Zellen in der Knochenmarknische notwendig sind." Das Team war vor allem darüber erstaunt, dass die Stammzellen offenbar Signalmoleküle nutzen, die eigentlich nur wenige, spezialisierte Zellenarten zur Kommunikation mit T-Zellen einsetzen. „Über die MHC-Klasse-II-Moleküle auf der Zelloberfläche kommunizieren ausschließlich sogenannte professionelle Antigen-präsentierende Zellen", erklärt Simon Haas. „Damit setzen sie eine Immunantwort in Gang, die dazu führt, dass infizierte oder entartete Zellen abgetötet werden. Dass dieser spezielle Weg auch von den Stammzellen im Knochenmark genutzt wird, konnten wir zunächst gar nicht glauben."

Um zu überprüfen, ob die Stammzellen die MHC-II-Moleküle nicht nur produzieren, sondern auch wirklich benutzen, brachte der zweite Erstautor, Dominik Vonficht, Stammzellen und T-Zellen in der Kulturschale zusammen. „Dabei haben wir entdeckt, dass die entarteten Stammzellen Bruchstücke ihrer veränderten Proteine auf ihren MHC-II-Molekülen präsentieren und damit die T-Zellen aktivieren. Umgekehrt haben wir gesehen, dass auch die T-Zellen Stammzellen aktivieren, indem sie mit ihrem T-Zell-Rezeptor an die MHC-II-Moleküle binden. Die Kommunikation funktioniert also in beide Richtungen", erklärt Pablo Hernández-Malmierca. „Die aktivierten Stammzellen teilen sich, aber es bleibt diesmal keine Tochterzelle als Stammzelle zurück, sondern beide Tochterzellen differenzieren sich weiter zu ausgereiften Blutzellen. Damit ist die Gefahr gebannt, dass die entarteten Stammzellen dauerhaft entartete Nachkommen hervorbringen."

Lehrbuchwissen umgeschrieben

Auch in Mäusen konnte das Forscherteam zeigen, dass die Sicherheitskontrolle der Stammzellen über den MHC-II-Weg funktioniert und die Tiere dadurch vor der Entstehung von Leukämien geschützt werden", erklärt Alexandra Schnell von der Harvard Medical School. Die Analyse von klinischen Daten zeigte, dass der neu entdeckte Mechanismus auch im Menschen dafür sorgt, dass erkrankte Stammzellen aussortiert und vor Entartung geschützt werden.

Simon Haas ist begeistert, dass die neuen Technologien es ermöglichen, „Lehrbuchwissen umzuschreiben". „Bislang galt es als ausgemacht, dass nur dendritische Zellen, Makrophagen und B-Zellen über MHC-II-Moleküle verfügen und Antigene präsentieren. Dass wir nun entdeckt haben, dass auch Blutstammzellen im Knochenmark über genau diesen Mechanismus mit T-Zellen kommunizieren, ist für uns sehr überraschend und vermutlich auch für die Mehrzahl unserer Kolleginnen und Kollegen." „Die Erkenntnisse könnten in Zukunft dabei helfen, erste entartete Zellen zu diagnostizieren und möglicherweise zu eliminieren, bevor Krebs entsteht", ergänzt Andreas Trumpp.

Hernandez-Malmierca P, Vonficht D, Schnell A, Uckelmann HJ, Bollhagen A,
Mahmoud MAA, Landua SL, Van der Salm E, Trautmann CL, Raffel S, Grunschlager
F, Lutz R, Ghosh M, Renders S, Correia NC, Donato E, Dixon KO, Hirche C, Andresen C, Robens C, Werner PS, Boch T, Eisel D, Osen W, Pilz F, Przybylla A, Klein C, Buchholz F, Milsom MD, Essers MAG, Eichmuller SB, Hofmann WK, Nowak D, Hubschmann D, Hundemer M, Thiede C, Bullinger L, Muller-Tidow C, Armstrong SA, Trumpp A, Kuchroo VK, Haas S: Antigen presentation safeguards the integrity of the hematopoietic stem cell pool.
CELL Stem Cell 2022, DOI https://doi.org/10.1016/j.stem.2022.04.007