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Krebs bei Kindern: Molekulare Super-Verstärker entscheiden über Verlauf von Neuroblastomen

Nr. 75 | 07.12.2020 | von Moos

Kindliche Neuroblastome zeigen einen extrem unterschiedlichen Verlauf: Sie können sich spontan zurückbilden oder hochaggressiv in gesundes Gewebe streuen. Molekulare Super-Verstärker schalten dabei die entscheidenden Regelkreise an, die den Tumor in die eine oder andere Richtung lenken. Dies ist das Ergebnis einer Studie von Wissenschaftlern des Hopp-Kindertumorzentrums Heidelberg (KiTZ), des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) und der Universität Heidelberg.
Das „Hopp-Kindertumorzentrum Heidelberg" (KiTZ) ist eine gemeinsame Einrichtung des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ), des Universitätsklinikums Heidelberg (UKHD) und der Universität Heidelberg (Uni HD).

Angefärbte Neuroblastomzellen einer Lebermetastase
© F. Westermann/KiTZ

Neuroblastome sind nach Hirntumoren die häufigsten soliden Tumoren bei Kindern. Die Tumoren entstehen aus unreifen Vorläuferzellen des Nervensystems und treten entweder im Bereich der Nebennieren auf oder entlang der Wirbelsäule im Brustkorb oder Bauchbereich. Etwa die Hälfte der Kinder hat eine schlechte Prognose, während sich der Tumor bei einigen der jungen Patientinnen oder Patienten sogar ohne therapeutische Maßnahmen spontan zurückbilden kann.

„Die Ursache für diese unterschiedlichen biologischen Eigenschaften sind unterschiedliche genetische Programme in den Tumoren", erklärt Frank Westermann vom KiTZ und vom DKFZ. „Bislang war jedoch unklar wie diese unterschiedlichen regulatorischen Netzwerke genau gesteuert werden."

Gemeinsam mit Kollegen um Carl Herrmann von der Medizinische Fakultät Heidelberg der Universität Heidelberg untersuchte sein Team molekulargenetische Netzwerke und deren Schalter in Neuroblastom-Tumoren von insgesamt 60 Patientinnen und Patienten. Darunter waren auch welche, bei denen der Tumor bereits Metastasen gebildet hatte, oder die einen Rückfall erlitten hatten.

Die Forscher nahmen dabei „Enhancer" unter die Lupe, das sind Regionen im Erbgut, die die Aktivität bestimmter Gene regulieren, indem sie beispielsweise als Andockstellen für Steuerproteine (Transkriptionsfaktoren) dienen. Gruppen von Enhancern mit besonderem Verstärkerpotenzial für zentrale Zellvorgänge bezeichnet man auch als „Super-Verstärker". Diese konnten in der Vergangenheit bereits bei anderen Krebsarten mit der Tumorentwicklung in Verbindung gebracht werden. Die vorliegende bislang umfänglichste Kartierung von Enhancern in Neuroblastomen mittels innovativer computergestützter Ansätze ergab nun: Super-Verstärker sind im Tumorgenom der einzelnen Neuroblastome unterschiedlich verteilt und unterschiedlich aktiv.

Anhand dieser Muster konnten die Wissenschaftler Patienten vier neuen Risikogruppen zuordnen. Bislang wurden Neuroblastome molekulargenetisch anhand von Daten aus Zelllinien nur grob in zwei Gruppen unterteilt. „Bei bestimmten Neuroblastomen haben wir eine Gruppe identifiziert, deren Super-Verstärker von sogenannten MYCN-Transkriptionsfaktoren angeschaltet werden. MYCN gilt beim Neuroblastom als sehr ungünstiger Prognosefaktor und Patienten, in denen MYCN hochreguliert ist, gehören in der Regel zu den Hochrisiko-Patienten", erläutert Frank Westermann. Bei zwei weiteren Gruppen schien die Aktivierung durch MYCN jedoch keine Rolle zu spielen. Unter ihnen gab es Tumoren mit einem eher gutartigen und einem eher aggressiven Verlauf. Bei der vierten Gruppe der Neuroblastome entdeckten die Forscher einen bislang unbekannten Zusammenhang zwischen den Super-Verstärkern und einer Aktivierung durch das Krebsgen RAS. Diese Patienten hatten bereits einen Rückfall erlitten.

Dass die Unterschiede der Super-Verstärker-Landkarten auch zu unterschiedlichen genetischen Programmen führen, konnte das Team ebenfalls durch Analysen der genomweiten Genaktivität zeigen. „Interessanterweise scheint es über den Super-Verstärkern noch einen gemeinsamen regulatorischen Master zu geben, der dafür sorgt, dass bestimmte essentielle Gene in allen Tumoren aktiv bleiben", erklärt Carl Herrmann. Beispielsweise war CCND1, ein zentrales Gen für das Wachstum von Neuroblastomzellen, in allen Gruppen überaktiviert.

Die umfangreichen Datensätze stellen die Wissenschaftler jetzt über eine Web-Schnittstelle anderen Forschern zur Verfügung. „Regulatorische Schalter sind vielversprechende Angriffsziele, um Krebszellen auszuschalten", betont Westermann. „In Zusammenarbeit mit anderen Wissenschaftlern werden wir das Potenzial der Super-Verstärker als therapeutische Zielstrukturen jetzt gezielt testen."

Originalpublikation:
M. Gartlgruber, A. K. Sharma, A. Quintero, D. Dreidax, et al. Super enhancers define regulatory subtypes and cell identity in neuroblastoma. In: Nature Cancer (Online Publikation 7. Dezember 2020) DOI: 10.1038/s43018-020-00145-w

Ein Bild zur Pressemitteilung steht zum Download zur Verfügung:
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Bildunterschrift:
Angefärbte Neuroblastomzellen einer Lebermetastase.

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Das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) ist mit mehr als 3.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern die größte biomedizinische Forschungseinrichtung in Deutschland. Über 1.300 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler erforschen im DKFZ, wie Krebs entsteht, erfassen Krebsrisikofaktoren und suchen nach neuen Strategien, die verhindern, dass Menschen an Krebs erkranken. Sie entwickeln neue Methoden, mit denen Tumoren präziser diagnostiziert und Krebspatienten erfolgreicher behandelt werden können. Beim Krebsinformationsdienst (KID) des DKFZ erhalten Betroffene, interessierte Bürger und Fachkreise individuelle Antworten auf alle Fragen zum Thema Krebs. Gemeinsam mit Partnern aus den Universitätskliniken betreibt das DKFZ das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) an den Standorten Heidelberg und Dresden, in Heidelberg außerdem das Hopp-Kindertumorzentrum KiTZ. Im Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), einem der sechs Deutschen Zentren für Gesundheitsforschung, unterhält das DKFZ Translationszentren an sieben universitären Partnerstandorten. Die Verbindung von exzellenter Hochschulmedizin mit der hochkarätigen Forschung eines Helmholtz-Zentrums an den NCT- und den DKTK-Standorten ist ein wichtiger Beitrag, um vielversprechende Ansätze aus der Krebsforschung in die Klinik zu übertragen und so die Chancen von Krebspatienten zu verbessern. Das DKFZ wird zu 90 Prozent vom Bundesministerium für Bildung und Forschung und zu 10 Prozent vom Land Baden-Württemberg finanziert und ist Mitglied in der Helmholtz-Gemeinschaft Deutscher Forschungszentren.

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